簡介：上海第二醫(yī)科大學博士學位論文頭頸部原發(fā)NHL分子細胞遺傳學異常與臨床特征相關性研究姓名王志國申請學位級別博士專業(yè)口腔臨床醫(yī)學（口腔頜面外科）指導教師郭偉20050501塑蘭三墾型查蘭竺堡堡圭蘭些蘭一FFSFAILURE珩EESURVIVAL無失敗生存期FISHFLUORESCENTINSITUHYBRIDISATION熒光原位雜交FITCFLUORESCEINISOTHIACYANATE異硫氰酸熒光素FLFOLLICULAR1YMPHONA濾泡性淋巴瘤GCSFGRANULOCYTECOLONY，STIMULATING粒細胞集落刺激因子FACTORHCLHDTIFOIPILNITLDHMMARVELMBMCLRILLNMWNAACNCCNNGNHLNK／TNP40NROSPPBSHYDROCHLORICACIDHIGHDOSETHERAP＼7IFOSFAMIDEINTERNATIONALPROGNOSTICINDEXDEFATTEDMILKPOWDERLACTATEDEHYDROGENASETOOLDEFATTEDMILKPOWDER0NEMILLIONBASESMANTLECELLLYMPHOMARAINUTEMOLECULARWEIGHTSODIUMAEETATENATIONALCOMPREHENSIVECANCERNETWORKNANOGRAMNONHOGKIN’8LYMPHOMAEXTRANODALN列T_CEULYMPHOMA11011一IONICDETERGENRIOCOMPLETERESPONSEOVERALLSURVIVALSHORT8／11％OFCHROMOSOMEPHOSPHATEBUFFEREDSALINE2鹽酸大劑量治療異環(huán)磷酰胺國際預后指數脫脂奶粉乳酸脫氫酶摩爾，克分子脫脂奶粉1M5L，000KB10％套細胞淋巴瘤分鐘分子量醋酸鈉全美癌癥網絡毫微克，納克非霍奇金淋巴瘤結外NK／T細胞淋巴瘤非離子型去污劑末完全緩解全面生存期染色體短臂磷酸鹽緩沖液

簡介：第一章、中國漢族人群綜合癥型先天性心臟病CNV分析目的探討中國漢族人群中拷貝數變異與綜合征型先天性心臟病的關系，發(fā)現(xiàn)其新的致病性拷貝數變異。同時盡可能的縮小拷貝數缺失或者重復的致病區(qū)間，尋找與先天性心臟病相關的候選致病基因。對象2009年4月到2011年8月就診于中南大學湘雅二醫(yī)院小兒心臟外科的140例綜合征型先天性心臟病患兒。該140例患兒排除了常見的三體綜合征及GATA4，NKX25，TBX5和TBX1基因突變。其中，男性患兒75例，女性患兒65例。方法利用美國QIAGEN公司GDNA抽提試劑盒，按照其標準抽提流程對上述140例患兒進行全外周靜脈血GDNA抽提。利用美國ILLUMINA公司生產的HUMAN660WQUAD及HUMANOMNI1QUAD芯片，采用ARRAYSNP高通量測序技術對這其進行全基因組CNVS分析。我們從中選出四例國內較少報道的綜合征型患兒GDNA樣本，利用美國APPLIEDBIOSYSTEMS公司生產的ABISTEPONE定量PCR儀實行SYBRRGREENI嵌合熒光法實時定量PCR，并利用APPLIEDBIOSYSTEMS的STEPONESOFTWAREV21軟件進行數據分析驗證芯片結果。結果在140例綜合征型先天性心臟病患兒中共發(fā)現(xiàn)21個致病性CNVS，其發(fā)生比率約為15％。其中22Q112微缺失9例，發(fā)生比率約為67％，在綜合征型先天性心臟病中最為常見。同時，發(fā)現(xiàn)4例國內研究較少的綜合征型先天性心臟病致病性CNVS，包括13Q33134，17P112缺失各一例及2例11Q2425缺失。對其關鍵基因進行實施定量PCR，其結果發(fā)現(xiàn)這4個致病性CNVS中的關鍵基因拷貝數約為正常對照組的05倍，與芯片結果一致。結論1）ILLUMINA公司生產的HUMAN660WQUAD及HUMANOMNI1QUAD芯片可對綜合征型先天性心臟病患兒致病性CNVS進行快速而準確的分析，并提供可靠的遺傳學信息213Q33134缺失，17P112缺失及11Q2425為綜合征型先天性心臟病的致病性CNVS區(qū)間。第二章、先天心臟病相關致病基因突變篩查背景利用美國ILLUMINA公司的高通量ARRAYSNP從140例綜合征型先天性心臟病篩選出21個致病性CNVS。從這21個致病性CNVS中選出EFNB2，ZFPM2FOG2為先天性心臟病的候選致病基因。目的本研究旨在探討EFNB2，F(xiàn)OG2兩種候選基因與先天性心臟病的相關性。對象2009年4月到2011年8月就診于中南大學湘雅二醫(yī)院小兒心臟外科的孤立型先天性心臟病患兒。從中選出孤立型房間隔缺損15例，室間隔缺損15例，完全性房室間隔缺損15例，共45例患者進行EFNB2基因突變篩選右室雙出口患兒38例進行ZFPM2FOG2基因突變篩選，上述83例孤立型先天性心臟病GDNA樣本已排除常見的GATA4，NKX25，TBX5，TBX1基因突變。方法利用美國QIAGEN公司GDNA抽提試劑盒，按照其標準抽提流程對上述83例患兒進行外周靜脈血GDNA抽提。對EFNB2，ZFPM2FOG2分別設計相應的特異性引物擴增，利用ABI公司BIGDYETERMINATV11測序試劑盒及其3100測序儀對其PCR擴增產物進行測序分析。結果在38例孤立型右室雙出口中共發(fā)現(xiàn)5例ZFPM2FOG2錯意突變，其發(fā)生比率約為132％。其中CG1015APV339I、CG1831APA611T、CA2209GPK737E3例為新發(fā)的錯意突變，而另外兩例突變CA2107CPM703L及CC2665GPQ889E）常見于先天性膈疝，目前在先天性心臟病中尚無報道。以上5種突變都未收錄于1000GENOMES或者THESINGLENUCLEOTIDEPOLYMPOLYMPHISM數據庫DBSNP中。在對45例先天性間隔型缺損進行EFNB2突變篩查時發(fā)現(xiàn)1個同義突變，余樣本未發(fā)現(xiàn)突變。結論1）ZFPMFOG2在先天性右室雙出口的發(fā)生中起著重要的作用，然而不能確定其突變與某種類型先天性右室雙出口相關聯(lián)。2EFNB不是先天性間隔型缺損的候選致病基因，在13Q33134區(qū)域中仍存在有其他的候選致病基因。

簡介：博士學位論文專業(yè)學位學校代碼10023學號B2010014025多發(fā)性骨髓瘤L號和12號染色體短臂遺傳學異常及其預后意義研究所院姓名指導教師導師小組學科專業(yè)研究方向完成時間中國醫(yī)學科學院血液學研究所血液病醫(yī)院李菲鄭以州教授邱錄貴教授邱錄貴鄒德慧徐燕郝牧安剛內科學臨床型多發(fā)性骨髓瘤二零一三年四月第一部分MM患者1號染色體短臂遺傳學異常特點及其預后意義中文摘要【目的】探討不同疾病狀態(tài)漿細胞腫瘤LPL2、LPL3．3、LP21．2和LP32．3位點的遺傳學異常特點以及各位點異常在MM患者中的預后意義；尋求適合1P臨床FISH檢測指標，更好地指導臨床診治；補充和完善MM患者分子遺傳學預后指標，為建立適合我國MM患者的預后分層標準和個體化治療體系提供依據?！痉椒ā繎枚ㄎ挥贚PL2、LPL3．3、LP21．2和LP32．3位點的FAM46C、AHCYLL、CDCL4A和CDKN2C基因的BAC克隆制作位點特異性FISH探針對我院1999．82012．11確診的265例初診、90例復發(fā)／難治、56例緩解≥PRMM患者，5例原發(fā)性漿細胞白血病PPCL，7例繼發(fā)性漿細胞自血病SPCL，2例意義未明單克隆免疫球蛋白血癥MGUS患者純化的CDL38細胞行FISH檢測，分析各種疾病狀態(tài)患者1P各位點遺傳學異常的特點，并結合臨床和生存資料，分析LP各位點異常和臨床指標的相關性及其對患者預后的影響。【結果】1LPL2、LPL3．3、LP21．2和LP32．3位點在初治患者中的缺失率分別為13．0％、18．7％、20．8％和9．06％，復發(fā)，難治患者缺失率分別為16．7％、15．2％、23．3％和10．O％，兩組缺失率無明顯差異。5例PPCL和2例MGUS患者未檢測到上述位點缺失。SPCL患者上述位點缺失率分別為28．6％、42．9％、57．1％和57．1％，高于初治患者PO．239，0．019，0．022，0．000。部分MM患者存在上述位點擴增，LP各位點的擴增率分別為LPL23．04％、LPL3．32．60％、LP21．23．77％和LP32．34．15％，各位點的擴增率均明顯低于缺失率PO．000，0．000，0．000，0．021。2230例初治患者同時檢測了LP四個位點，57例至少存在1個或1個以上位點的缺失，總1P缺失率為24．8％，缺失一個、兩個、三個和四個位點的患者分別占26．3％、22．8％、35．1％和15．8％，其中大片段缺失缺失兩個或以上位點的患者占73．7％。LP四個位點的缺失細胞比例呈兩兩正相關關系P值均0．000。同一患者不點位點可出現(xiàn)多種遺傳學異常組合，如缺失和缺失、缺失和正常、擴增和正常、缺失和擴增、擴增和擴增。3臨床相關性分析顯示LPL2、LPL3．3、LP21．2、LP32．3缺失和高LDH正相關PO．029，0．034，0．026，0．012，LP21．2、LP32．3、LPL3．3缺失和13Q14缺失

簡介：分類號R75871R5962密級UDC編號學位論文常染色體隱性遺傳性少毛癥臨床與遺傳學研究STUDYONCLINICALFEATURESANDMOLECULARGENETICSOFAUTOSOMALRECESSIVEHEREDITARYHYPOTRICHOSIS劉靈花導師姓名王培光副教授安徽醫(yī)科大學皮膚病研究所導師組成員湯華陽孫良丹安徽醫(yī)科大學皮膚病研究所申請學位級別碩士專業(yè)名稱皮膚病與性病學提交論文日期2013年05月論文答辯日期2013年06月學位授予單位和日期安徽醫(yī)科大學2013年06月答辯委員會主席劉維達教授評閱人楊萬嶺教授、沈南教授2013年05月學位論文獨創(chuàng)性聲明本人所呈交的論文是我個人在導師指導下進行的研究工作及取得的研究成果。據我所知，除了文中特別加以標注和致謝的地方外，論文中不包含其他人已經發(fā)表或撰寫過的研究成果。與我一同工作的同志對本研究所做的任何貢獻均已在論文中作了明確說明并表示謝意。學位論文作者簽名日期學位論文使用授權聲明本人完全了解安徽醫(yī)科大學有關保留、使用學位論文的規(guī)定學校有權保留學位論文并向國家主管部門或其指定機構送交論文的電子版和紙質版，有權允許論文進入學校圖書館被查閱，有權將學位論文的內容編入有關數據庫進行檢索，有權將學位論文的標題和摘要匯編出版。愿意將本人的學位論文提交中國博士學位論文全文數據庫、中國優(yōu)秀碩士學位論文全文數據庫和中國學位論文全文數據庫中全文發(fā)表，并可以以電子、網絡及其他數字媒體形式公開出版，并同意編入CNKI中國知識資源總庫，在中國博碩士學位論文評價數據庫中使用和在互聯(lián)網上傳播。保密的學位論文在解密后適用本規(guī)定。學位論文作者簽名導師簽名日期日期

簡介：中國人民解放軍軍醫(yī)進修學院中國人民解放軍總醫(yī)院碩士學位論文聽神經病的臨床遺傳學機制研究姓名王大勇申請學位級別碩士專業(yè)耳鼻咽喉頭頸外科指導教師王秋菊20080501軍醫(yī)進修學院碩士學位論文以下者占938％，病程在5年以下者占781％。聽力圖表現(xiàn)為低頻聽力下降型曲線者占773％；言語識別率不成比例低于純音聽閾的下降程度；鐙骨肌聲反射均不能引出或閾值升高；268耳ABR自波I起全部未引出，7例13耳6例雙耳，1例單耳可引出V波，4例5耳1例雙耳，3例單耳可引出I波；DPOAE檢查各頻率均可引出反應，對側抑制反應100％消失；ASSR檢查可望用來了解聽神經病患者言語的識別能力；40HZAERP檢測對中、低頻昕閾的客觀評價較好，可以與ABR結合來定位腦干病變，對低頻聽力做出評估；耳蝸電圖檢查，SP／API及無法辨認AP波者占645％，且僅有43％患耳SP／AP04；20例患者進行頭部影像學檢查，19例示正常，1例顳骨CT平掃示雙側中耳乳突炎、雙側上頜竇炎。耳聲發(fā)射正常、ABR引不出、言語識別率下降與純音聽力不成比例、鐙骨肌反射不能引出及影像學檢查不支持蝸后占位性病變等是診斷聽神經病的主要標準，ASSR、40HZAERP和耳蝸電圖可以輔助診斷。本研究根據是否伴隨其它顱神經和周I韋141經系統(tǒng)病變將聽神經病分為綜合征型和非綜合征型23例為綜合癥型聽神經病，其中20例合并周圍神經病變，3例合并視神經萎縮。根據發(fā)病年齡分為成人聽神經病和4JL聽神經病發(fā)病年齡在12歲以下的小兒聽神經病患者41例，其中有16例是3歲以下的嬰幼兒聽神經??；嬰幼兒聽神經病的診斷需要結合多種臨床檢測手段全面評估，系統(tǒng)的聽力學檢查除了注意OAE、ABR和鐙骨肌反射等特點以外，還應強調ASSR、40HZAERP在診斷中的作用和意義；同時在新生兒聽力篩查時也要OAF_與ABR聯(lián)合應用，以提高檢出率。根據聽神經病患病側別分為雙側聽神經病和單側聽神經病6例符合單側聽神經病表現(xiàn)，臨床聽力學特征與雙側一致。根據發(fā)病形式分為散發(fā)聽神經病和家系聽神經病本研究146名患者中，138例為散發(fā)聽神經病，8例為家族性聽神經病患者，分屬于4個不同的聽神經病家系；家族性聽神經病患者符合典型的聽神經病聽力學特征，以家族聚集性表現(xiàn)為特點，具有典型的遺傳特征。4

簡介：點擊查看更多原發(fā)性閉角型青光眼的環(huán)境與遺傳因素的流行病學研究.pdf精彩內容。

簡介：點擊查看更多廣西仫佬族的體質人類學和群體遺傳學研究.pdf精彩內容。

簡介：安徽醫(yī)科大學碩士學位論文分類號密級UDC編號學位論文分子遺傳學分子遺傳學基因研究在基因研究在AVELLINO角膜營養(yǎng)不良一家系角膜營養(yǎng)不良一家系的應用的應用MOLECULARGENETICANALYSISINACHINESEFAMILYWITHAVELLINOCORNEALDYSTROPHIES王娟娟王娟娟指導老師姓名廖榮豐教授安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院申請學位級別碩士專業(yè)名稱眼科學提交論文日期201303論文答辯日期201305學位授予單位和日期安徽醫(yī)科大學答辯委員會主席教授評閱人教授等2013年05月安徽醫(yī)科大學碩士學位論文學位論文獨創(chuàng)性聲明本人所呈交的論文是我個人在導師指導下進行的研究工作及取得的研究成果。據我所知，除了文中特別加以標注和致謝的地方外，論文中不包含其他人已經發(fā)表或撰寫過的研究成果。與我一同工作的同志對本研究所做的任何貢獻均已在論文中作了明確說明并表示謝意。學位論文作者簽名日期學位論文使用授權聲明本人完全了解安徽醫(yī)科大學有關保留、使用學位論文的規(guī)定學校有權保留學位論文并向國家主管部門或其指定機構送交論文的電子版和紙質版，有權將學位論文用于非贏利目的的少量復制并允許論文進入學校圖書館被查閱，有權將學位論文的內容編入有關數據庫進行檢索，有權將學位論文的標題和摘要匯編出版。愿意將本人的學位論文提交中國博士學位論文全文數據庫、中國優(yōu)秀碩士學位論文全文數據庫和中國學位論文全文數據庫中全文發(fā)表，并可以以電子、網絡及其他數字媒體形式公開出版，并同意編入CNKICNKI中國知識資源總庫，在中國博碩士學位論文評價數據庫中使用和在互聯(lián)網上傳播。保密的學位論文在解密后適用本規(guī)定。學位論文作者簽名導師簽名日期日期

簡介：點擊查看更多骨髓增生異常綜合征細胞遺傳學臨床應用的研究.pdf精彩內容。

簡介：本次實驗選取遺傳背景相對單一的藏族群體為研究對象進行了RAS系統(tǒng)中主要成分AGT、ACE和ATR基因的多態(tài)性和原發(fā)性高血壓的關聯(lián)分析不同以往的基于單個位點的分析我們用多位點的單體型分析和分層相結合的方法檢測與高血壓可能相關的特異單體型以及探索可能存在的基因基因之間的協(xié)同作用為一步證實和解釋遺傳學的關聯(lián)分析的結果以及鑒定存在于ATR基因5調控區(qū)的SNPS是否真正具有改變轉錄活性的功能我們構建含ATR基因5調控區(qū)序列不同長度的缺失片段和不同單體型的熒光素酶報告基因重組質粒體外轉染HELA細胞并測定它們的瞬時表達熒光素酶活性以期待從功能方面進一步闡明基因結構和表型之間的內在關聯(lián)本研究表明AGT基因235MM基因型可能是藏族女性高血壓的危險因素同時我們還發(fā)現(xiàn)ATR基因單體型和AGT基因235TT基因型協(xié)同與高血壓相關此結果提示在原發(fā)性高血壓的遺傳學研究中多位點的單體型分析和基因基因相互作用的估計較單個位點的分析所具有的潛在優(yōu)勢體外轉錄活性研究顯示位于ATR基因5調控區(qū)的SNPS參與基因的轉錄調控單體型ATCCGA22285212142131531166可能具有的保護作用這一群體遺傳學分析所得的結果在隨后的體外轉錄檢測中得到了機制上的驗證含有單體型521T214C213C153G的報告基因重組質粒其活性在由SNPS521CT214AC213GC和153AG組成的四個主要單體型所構成的重組質粒中活性最低提示ATR基因啟動子區(qū)的SNPS可能存在影響轉錄的活性的功能

簡介：分類號分類號R7334密級密級公開公開中國人彌漫性大中國人彌漫性大B細胞淋巴瘤免疫亞型、遺細胞淋巴瘤免疫亞型、遺傳學異常及其與臨床預后相關性的研究傳學異常及其與臨床預后相關性的研究STUDYOFIMMUNOHISTOCHEMICALSUBGROUPSMOLECULARGEICALTERATIONSTHEIRCRELATIONSTOPROGNOSISINCHINESEPATIENTSWITHDIFFUSELARGEBCELLLYMPHOMA作者姓名孫璐學科專業(yè)病理學與病理生理學導師韋立新答辯委員會主席論文答辯日期二O一四年五月三十日院校地址北京市復興路28號解放軍總醫(yī)院郵政編碼100853解放軍醫(yī)學院研究生學位論文原創(chuàng)性聲明秉承我院“忠誠、敬業(yè)、和諧、創(chuàng)新”的學風，本人聲明所呈交的論文是我本人在導師指導下進行的研究工作及取得的研究成果。據我所知，除了文中特別加以標注和致謝的地方外，論文中不包含任何其他個人或集體已經發(fā)表或撰寫過的研究成果，也不含為獲得我院或其他教育機構的學位及證書而使用過的材料，對本文的研究作出貢獻的個人或集體，均已在文中做了明確的說明并表示謝意。申請學位論文與資料若有不實之處，本人承擔一切相關責任。論文作者簽名日期指導教師簽名日期解放軍醫(yī)學院研究生學位論文版權使用授權書本人保證畢業(yè)離院后，發(fā)表論文或使用論文工作成果時署名單位為解放軍醫(yī)學院或解放軍總醫(yī)院。學院有權保留并向國家有關部門或機構送交論文原件、復印件和電子版本，可以采用影印、縮印、掃描或其它手段保存論文以供被查閱和借閱。學院可以公布學位論文的全部或部分內容（保密內容除外）。論文作者簽名日期指導教師簽名日期

簡介：HIPPO信號通路最早在果蠅中發(fā)現(xiàn)，并且在哺乳動物和人類中高度保守，它在器官大小發(fā)育和腫瘤發(fā)生等生理病理過程中發(fā)揮重要作用。HPOWTS激酶鏈及其相應的激酶活性調節(jié)因子SAV和MATS構成了HIPPO信號通路的核心成分，因此深入了解HPOWTS激酶鏈活性的調節(jié)機制對于系統(tǒng)解析HIPPO信號通路的生物學作用具有重要意義。在本論文中，我們構建了WTS活性修飾篩選系統(tǒng)，即利用WTS分別在果蠅眼睛和翅膀過表達后的所產生的粗糙小眼GMR＞WTS和小翅NUB＞WTS表型，通過與現(xiàn)有果蠅過表達文庫雜交篩選新的WTS活性調節(jié)因子。實驗表明，在收集的果蠅3號染色體左臂3L的97個已知基因的過表達文庫中，6個過表達系可以增強WTS在眼睛中的表型TRH，CG32105，TOE，EYG，GNU，DAB5個過表達系可以增強WTS在翅膀中的表型DNAJ1，RAC2，TOM，DAB，DLP12個過表達系可以部分抑制或者完全抑制GMR＞WTS的表型ROCLB，BANTAM，KLP64D，DNAJ1，PLE，RAC2，CLK，DLP，TH，SINA，TRPML，RAB82個過表達系可以部分抑制NUBWTS的表型PLE，TRA。

簡介：中圖分類號UDC學校代碼10055密級公開高媳大法碩士學位論文AMLLETO融合蛋白對THAPL0的表觀遺傳學沉默參與了急性髓系白血病的發(fā)生EPIGENETICSILENCINGOFTHANATOSASSOCIATEDPROTEIN‘0BYEPLGENETLCOSASSOCMTEOOROTELN1AML1一ETOINVOLVEDINTHEOCCURRENCEOFACUTEMYELOID論文作者姜孟孟申請學位理堂亟培養(yǎng)單位醫(yī)學院學科專業(yè)生理學LEUKEMIA南開大學研究生院二O一三年五月南開大學學位論文原創(chuàng)性聲明本人鄭重聲明所呈交的學位論文，是本人在導師指導下進行研究工作所取得的研究成果。除文中已經注明引用的內容外，本學位論文的研究成果不包含任何他人創(chuàng)作的、已公開發(fā)表或者沒有公開發(fā)表的作品的內容。對本論文所涉及的研究工作做出貢獻的其他個人和集體，均已在文中以明確方式標明。本學位論文原創(chuàng)性聲明的法律責任由本人承擔。學位論文作者簽名姜重孟2013年5月22日非公開學位論文標注說明根據南開大學有關規(guī)定，非公開學位論文須經指導教師同意、作者本人申請和相關部門批準方能標注。未經批準的均為公開學位論文，公開學位論文本說明為空白。論文題目申請密級口限制≤2年口秘密≤10年口機密≤20年保密期限20年月日至20年月日審批表編號批準日期20年月日南開大學學位評定委員會辦公室蓋章有效注限制★2年可少于2年秘密★10年可少于10年機密★20年可少于20年

簡介：糖尿病作為困擾人類身心健康的一類重大疾病，已成為全球性的公共衛(wèi)生問題。世界衛(wèi)生組織指出，2025年全世界將出現(xiàn)38億名糖尿病患者。在我國糖尿病發(fā)病率已達到2％，確診的糖尿病患者已經達到4000萬人，患者總數已躋身世界第二位，并以每年100萬的速度遞增。對于確診的糖尿病患者，目前最有效的治療方法就是藥物降糖治療。常見的降糖藥物主要包括磺脲類降糖藥、雙胍類降糖藥、噻唑烷二酮類降糖藥、氯苯茴酸類降糖藥和Α葡萄糖苷酶抑制劑類降糖藥。在上述各類降糖藥物中，屬于雙胍類降糖藥的二甲雙胍（METFMIN）和屬于氯苯茴酸類降糖藥的瑞格列奈（REPAGLINIDE）是其中最為常用的兩種，二甲雙胍是目前全球應用最廣泛的口服降糖藥，據統(tǒng)計，服用該藥的糖尿病患者人數每年高達5800萬，二甲雙胍在長期的臨床使用過程中，療效和安全性都很好，而且價格便宜，又能幫助那些超重的2型糖尿病患者減輕重量，因此，糖尿病治療指南將二甲雙胍推薦為2型糖尿病治療的一線用藥。瑞格列奈為新型的短效口服促胰島素分泌降糖藥，通過促進胰腺Β細胞的胰島素分泌，降低血糖水平，其作用機理是通過Β細胞膜上的特定位點結合，關閉細胞膜上ATP依賴性鉀通道，使Β細胞去極化，導致其鈣通道開放，鈣的內流增加，從而促使胰島素分泌。瑞格列奈可以改善2型糖尿病患者的血糖控制水平，可靈活根據進餐時間和進餐次數調整藥量，糖尿病患者的依從性較好，通過模仿生理性胰島素的分泌，可以有規(guī)律地控制全日平均血糖水平，避免餐后高血糖和低血糖后反應性高血糖，對糖尿病的遠期控制和減緩并發(fā)癥的發(fā)生，降低病死率，提高患者的生存質量有積極的意義。在臨床使用中，瑞格列奈和二甲雙胍這兩種藥物往往被合用，幾項大樣本多中心臨床試驗的結果均表明與各自單獨使用相比，二者合用對控制血糖有協(xié)同作用。多項研究表明二甲雙胍和瑞格列奈在臨床使用中均存在著較為明顯的藥物代謝和藥物反應的個體間差異，產生這種差異的原因有許多，包括性別、年齡、體重、疾病狀況在內的多種因素都可導致其出現(xiàn)，但近20多年來的遺傳藥理學研究結果表明其中最重要、最根本的因素是遺傳因素，即藥物代謝酶、轉運體和受體（藥物作用靶點）的基因多態(tài)性導致了其編碼蛋白的功能改變，進一步使血藥濃度和藥物敏感性顯著不同。與藥物代謝酶、藥物受體的基因多態(tài)性相比，藥物轉運體的基因多態(tài)性是造成二甲雙胍與瑞格列奈藥物反應個體差異更重要的因素。在常見的影響藥物處置的轉運體中，負責二甲雙胍體內轉運的主要是有機陽離子轉運體1（OCT1），負責瑞格列奈體內轉運的主要是有機陰離子轉運多肽1B1（OATP1B1，又名LST1，OATPC，OATP2）。OCT1和OATPIB1均是分布于肝細胞基底膜上的轉運蛋白，負責將藥物由肝外轉運至肝細胞內，其編碼基因分別為SLC22A1和SLC21A6。SLC22A1和SLC21A6均具有遺傳多態(tài)性，這些多態(tài)性往往導致其編碼的轉運體的功能出現(xiàn)異常，進而導致其對底物的轉運作用發(fā)生改變。目前已知，SLC21A6的A388G點突變和T521C點突變分別導致蛋白第130位和174位氨基酸殘基產生ASN→ASP和VAL→ALA替代，形成1B（ASN130ASP），5（VAL174ALA）和15單倍型（A388GT521C，ASN130ASPVAL174ALA）三種突變型，這幾種遺傳多態(tài)性對包括瑞格列奈在內的多種藥物的藥代動力學和藥效學參數具有顯著影響。針對SLC22A1的遺傳藥理學研究進行的相對較晚，近年來隨著對大樣本SLC22A1全基因測序，逐漸在亞洲人群中發(fā)現(xiàn)了一系列特異性的突變，其中C848T點突變、C859G點突變和C1022T點突變分別導致蛋白第283位、第287位和第341位的氨基酸殘基發(fā)生PRO→LEU、ARG→GLY和PRO→LEU替代，形成的突變基因型可導致編碼的OCT1的轉運功能發(fā)生改變，這幾個突變在中國人群中的發(fā)生頻率及其在體的功能意義還有待于進一步的研究。目前已知藥物轉運體的遺傳多態(tài)性除可以直接影響被轉運藥物的藥代動力學和藥效學過程外，還可對經由藥物轉運體發(fā)生的藥物相互作用產生影響，并進一步影響被轉運藥物的藥代動力學和藥效學過程。連續(xù)劑量的利福平對OATP1B1具有誘導活性，與其底物瑞格列奈聯(lián)合用藥時可產生藥代動力學和藥效學的相互作用，且這種相互作用與SLC21A6的基因型顯著相關，瑞格列奈與利福平經OATP1B1誘導產生的藥物相互作用已寫入瑞格列奈的說明書，在臨床上得到廣泛重視。但另有研究表明利福平同時也是OATP1B1的轉運底物，因此單劑量的利福平是否會通過與瑞格列奈競爭性結合OATP1B1發(fā)生抑制性的藥物相互作用，以及這種相互作用與SLC21A6的基因型是否存在相關性，還有待于進一步研究。利福平是一種比較常見的藥物代謝酶和藥物轉運體的誘導劑，除了OATP1B1，還會對CYP2C9和MDR1等藥物代謝酶和藥物轉運體產生誘導效應，進一步導致藥物相互作用的發(fā)生，目前在大鼠模型上的研究發(fā)現(xiàn)利福平對OCT1可產生誘導效應，因此在人體內利福平是否可以通過對OCT1產生誘導作用影響到其底物二甲雙胍的藥代動力學和藥效學過程，以及這種藥物相互作用是否與SLC22A1的基因型顯著相關，還有待于進一步研究。基于以上研究背景，本課題主要進行了如下的一系列研究在大樣本人群中調查SLC22A1常見遺傳多態(tài)性在中國健康人群中的分布特征；通過嚴格設計的臨床實驗，研究上述SLC22A1常見遺傳多態(tài)性對二甲雙胍藥代動力學和藥效學的影響；通過嚴格設計的臨床實驗，研究連續(xù)劑量利福平對二甲雙胍藥代動力學和藥效學的影響及其與SLC22A1基因多態(tài)性的相關性；通過嚴格設計的臨床實驗，研究單劑量利福平對瑞格列奈藥代動力學和藥效學的影響及其與SLC21A6基因多態(tài)性的相關性。通過進行上述研究，可為臨床實施糖尿病的基因導向性個體化用藥治療提供指導。此外，進行上述研究和開展與此相關的糖尿病基因導向型個體化藥物治療均需對SLC22A1和SLC21A6等藥物相關基因的基因型進行檢測，目前對基因型進行檢測的方法有很多，最常用的有聚合酶鏈式反應限制性片段長度多態(tài)性分析（PCRRFLP法）、序列特異性PCR、手工或自動測序等方法，這些方法不僅操作繁瑣、檢測周期長、無法做到高通量，而且影響檢測結果的因素眾多，不易控制，在科研和臨床檢測中均存在著較大的局限性，基因芯片技術與這些技術相比較，具有體積小、重量輕、成本低，便于攜帶，防污染，分析過程高通量、高度自動化和速度快，所需樣品和試劑少等諸多優(yōu)點，但傳統(tǒng)的SSOP芯片技術無法克服芯片檢測時的非特異性雜交問題，基于此，本課題也進行了這方面的研究，旨在開發(fā)一種可對SLC22A1和SLC21A6等糖尿病藥物治療相關基因的基因型進行準確、快速和高通量檢測的芯片試劑盒。本課題的主要研究結果如下1、查明了中國健康人群SLC22A1的C848T、C859G和C1022T三個基因突變的發(fā)生頻率，C848T和C1022T的發(fā)生頻率分別為08％與118％，C859G在中國健康人群中沒有分布。2、SLC22A1的C848T和C1022T兩種基因多態(tài)性均可顯著影響到二甲雙胍在人體內的藥代動力學和藥效學過程。3、連續(xù)劑量的利福平可對二甲雙胍經由OCT1的轉運產生誘導效應并進一步影響到其藥代動力學和藥效學過程，這一藥物相互作用與SLC22A11022CT的基因多態(tài)性存在一定的相關性。4、單劑量利福平可對瑞格列奈經由OATP1B1的轉運產生抑制效應并進一步影響到其藥代動力學和藥效學過程，這一藥物相互作用與SLC21A65（SLC21A6521TC）的基因多態(tài)性存在顯著的相關性。5、建立了一種基于等位基因特異性擴增的雙探針基因突變芯片檢測方法并開發(fā)了一種用于對SLC22A1和SLC21A6等糖尿病藥物治療相關基因進行基因分型的芯片試劑盒。綜上所述，本課題首次查明了藥物轉運體OCT1的編碼基因SLC22A1在中國健康人群中的常見基因突變的發(fā)生頻率，并在人體水平進一步研究了這些基因突變對二甲雙胍藥代動力學過程和降糖效果的影響，首次在人體水平證實了多劑量利福平對藥物轉運體OCT1的誘導效應和單劑量利福平對藥物轉運體OATP1B1的抑制效應及其與SLC22A1和SLC21A6基因多態(tài)性的關系，首次建立了一種克服了目前基因檢測領域若干常見問題的“基于等位基因特異性擴增的雙探針基因突變芯片檢測方法”并開發(fā)出相應的用于糖尿病藥物相關基因檢測的試劑盒。本課題的上述成果為臨床合理使用二甲雙胍和瑞格列奈等降糖藥物，避免潛在的藥物相互作用提供了實驗依據、理論指導和實用的工具。

簡介：隨著現(xiàn)代工業(yè)技術的發(fā)展，對機器人末端位姿精度的要求越來越高。而傳統(tǒng)的工業(yè)機器人限于簡單任務的需求，一般采用離線示教的方式，故大多只關心機器人的重復性。然而，良好的重復性并不一定能準確反映機器人關節(jié)角輸入與機器人末端位姿輸出的正確關系，僅僅表明機器人各個部分有足夠的緊湊性以及關節(jié)檢測有足夠的分辨率。如果將機器人的高重復性轉化為機器人末端的位姿精度，必須對機器人的運動學參數進行辨識機器人標定。本文首先針對機器人運動學參數的獨立性問題，引入了機器人完整性、奇異性和等價性三個概念。其中，重點討論了機器人完整性，并根據關節(jié)振顫與否，將其劃分為常規(guī)模型的完整性和廣義模型的完整性。在采用幾何分析和誤差空間分析的基礎上，推導常規(guī)模型和廣義模型獨立參數數量的計算公式。其次，針對在連續(xù)關節(jié)平行的情況下，DH建模方法會引起機器人運動學參數相關的問題，引入了改進的連桿運動學變換矩陣，推導了連續(xù)連桿之間的位姿誤差模型；以此為基礎，建立了機器人末端位姿的誤差模型，并根據復雜程度的不同，將此模型簡化為一階位姿誤差模型和二階位姿誤差模型?；谏鲜鑫蛔苏`差模型，討論機器人末端位姿誤差的分布，計算了一階誤差域和二階誤差域。再次，本文提出一種基于排擠機制的遺傳算法。該算法根據個體間相似度來淘汰種群中相似個體，以此維持種群的多樣性，避免算法未成熟收斂。根據位姿誤差模型，考慮到測量噪聲的影響，并按照測量點數及重復測量次數劃分的不同仿真類型，分別采用最小二乘算法和遺傳算法對機器人運動學參數辨識進行了仿真，仿真結果表明機器人末端位姿精度有了明顯的改善，證明了這些算法的有效性。同時依據仿真結果分析了兩種算法各自的優(yōu)缺點。值得一提的是，在仿真中發(fā)現(xiàn)由于遺傳算法搜索的隨機性和非連續(xù)性，其對相關的機器人運動學參數不敏感，故遺傳算法對運動學模型有極強的適應性。