簡(jiǎn)介：流行病學(xué)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析策略,中南大學(xué)湘雅公共衛(wèi)生學(xué)院譚紅專(zhuān)教授,2024/3/8,2,主要內(nèi)容,概述專(zhuān)題研究的數(shù)據(jù)分析常規(guī)收集的流行病學(xué)數(shù)據(jù)的分析,2024/3/8,3,第一節(jié)概述,流行病學(xué)研究與流行病學(xué)數(shù)據(jù)流行病學(xué)數(shù)據(jù)分析的目的流行病學(xué)數(shù)據(jù)中的變量分類(lèi)流行病學(xué)數(shù)據(jù)分析的內(nèi)容,2024/3/8,4,一、流行病學(xué)研究與流行病學(xué)數(shù)據(jù),狹義的流行病學(xué)數(shù)據(jù)（EPIDEMIOLOGICALDATA）指任何來(lái)自針對(duì)明確研究目的而開(kāi)展特定流行病學(xué)研究所收集的資料。廣義的流行病學(xué)數(shù)據(jù)還包括出于其他目的和用途而收集的、可以用來(lái)定量地探索疾病健康或醫(yī)療衛(wèi)生服務(wù)其他問(wèn)題的資料。即一切可為流行病學(xué)所用的數(shù)據(jù)。目前的臨床大數(shù)據(jù)是個(gè)寶庫(kù)。,2024/3/8,5,二、流行病學(xué)數(shù)據(jù)分析的目的,流行病學(xué)數(shù)據(jù)分析是針對(duì)明確研究問(wèn)題、具有明確目的、采用特定方法對(duì)流行病學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)整理、統(tǒng)計(jì)描述、統(tǒng)計(jì)推斷和總結(jié)。流行病學(xué)研究的問(wèn)題涉及疾病分布、病因與危險(xiǎn)因素、診斷、預(yù)防和治療效果評(píng)價(jià)等。數(shù)據(jù)分析的根本是正確地回答有意義的問(wèn)題，而不是統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)字游戲。,2024/3/8,6,流行病學(xué)數(shù)據(jù)分析的目的估計(jì)有關(guān)統(tǒng)計(jì)學(xué)指標(biāo)，如相對(duì)危險(xiǎn)度；估計(jì)該統(tǒng)計(jì)學(xué)指標(biāo)的可信區(qū)間；控制可能的混雜因素；分析劑量反應(yīng)關(guān)系；分析可能的效應(yīng)修飾因子；分析可能存在的偏倚。,2024/3/8,7,三、流行病學(xué)數(shù)據(jù)中的變量分類(lèi),典型的流行病學(xué)研究中變量可根據(jù)其用途分為五類(lèi)暴露變量因，自變量，可以有多個(gè)結(jié)局變量果，因變量，是數(shù)據(jù)分析的核心混雜因素需要控制效應(yīng)修飾因素需要描述其他變量,2024/3/8,8,按統(tǒng)計(jì)學(xué)分類(lèi),定性二分類(lèi)和多分類(lèi)（無(wú)序多分類(lèi)）定量在多數(shù)流行病學(xué)研究中被轉(zhuǎn)化為分類(lèi)變量半定量（分級(jí)，有序多分類(lèi)）同一個(gè)研究中，因變量和自變量的關(guān)系應(yīng)該是固定的、不能互換。但在不同的研究中，一個(gè)變量在這個(gè)研究中可能是果，在另一個(gè)研究中也可能是因。例如，高血壓可能是遺傳的結(jié)果，血壓也可能是心腦血管事件的原因。,2024/3/8,9,四、流行病學(xué)數(shù)據(jù)分析的內(nèi)容,描述研究對(duì)象的數(shù)量變動(dòng)；變量分類(lèi)和數(shù)據(jù)整理；描述和比較組間基線資料；估計(jì)結(jié)局事件發(fā)生頻率；估計(jì)效應(yīng)大小及其可信區(qū)間；識(shí)別和控制混雜；識(shí)別和測(cè)量效應(yīng)修飾作用；識(shí)別和測(cè)量劑量反應(yīng)關(guān)系；其他分析。,2024/3/8,10,第二節(jié)流行病學(xué)專(zhuān)題研究的數(shù)據(jù)分析,一、描述研究對(duì)象的數(shù)量變動(dòng)數(shù)據(jù)分析的第一步須對(duì)研究對(duì)象數(shù)量隨時(shí)間的變動(dòng)進(jìn)行描述，這是判斷選擇偏倚是否存在及其大小的主要依據(jù)；對(duì)選樣、抽樣和篩選都應(yīng)交代原則和方法；對(duì)退出和失訪都應(yīng)記錄數(shù)量和原因。,2024/3/8,11,2024/3/8,12,二、流行病學(xué)變量的分類(lèi)與數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換,轉(zhuǎn)換目的習(xí)慣、專(zhuān)業(yè)考量、模型限制轉(zhuǎn)換類(lèi)型定量轉(zhuǎn)定性或分級(jí)，定性轉(zhuǎn)定量轉(zhuǎn)換常用原則借鑒既往同類(lèi)研究的分級(jí)方法；按照通用的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，如年齡可按國(guó)際通用的嬰兒、幼兒、青少年、青年、中年、老年的年齡切點(diǎn)來(lái)分級(jí)；把研究人群分成每組人數(shù)均等的35組等。,2024/3/8,13,三、描述基線資料,基線資料就是有關(guān)研究對(duì)象代表性和混雜因素的信息資料?；€資料描述的基本目的一是交待研究對(duì)象的特征，提供其代表人群的信息，據(jù)此判斷結(jié)果的外推人群和外推性；二是評(píng)估暴露組和非暴露組之間混雜因素的可比性，檢查存在混雜的可能性。描述基線資料時(shí)，通常在總體描述基礎(chǔ)上，對(duì)暴露組和非暴露組還要分別進(jìn)行描述。,2024/3/8,14,四、結(jié)局事件發(fā)生的頻率,一般要求用率表示，如發(fā)病率。發(fā)病率由三個(gè)因素決定觀察時(shí)間、可能發(fā)病的總?cè)藬?shù)和實(shí)際發(fā)病人數(shù)。一般情況下，發(fā)病率的分子是在一定時(shí)間內(nèi)發(fā)病的總?cè)藬?shù)。分母則因研究設(shè)計(jì)不同而異。當(dāng)發(fā)病率較低，且每個(gè)人的觀察時(shí)間長(zhǎng)短基本一致，可用研究開(kāi)始時(shí)該組人數(shù)作分母計(jì)算發(fā)病率，叫做累積發(fā)病率（CUMULATIVEINCIDENCE）。當(dāng)結(jié)局事件發(fā)生率較高（如晚期癌癥治療試驗(yàn)中的死亡）或每個(gè)人的觀察時(shí)間相差較大時(shí)，這時(shí)可用人時(shí)數(shù)（如人年數(shù)，PERSONYEARS）做分母計(jì)算發(fā)病率，稱(chēng)作人時(shí)發(fā)病率（PERSONTIMEINCIDENCERATE或發(fā)病密度（INCIDENCEDENSITY），,2024/3/8,15,五、估計(jì)效應(yīng)值,效應(yīng)就是暴露或治療對(duì)結(jié)局作用或影響的大小，多用暴露組與非暴露組或治療組與對(duì)照組間發(fā)病率的差別來(lái)表達(dá)。,2024/3/8,16,2024/3/8,17,六、估計(jì)效應(yīng)可信區(qū)間,由于隨機(jī)誤差，各效應(yīng)指標(biāo)的點(diǎn)估計(jì)不能代表效應(yīng)的真實(shí)值，可信區(qū)間（CONFIDENCEINTERVAL，CI）可用來(lái)表達(dá)由隨機(jī)誤差引起的效應(yīng)估計(jì)值的不確定性。實(shí)踐中一般采用95可信區(qū)間，可以將其理解為真實(shí)效應(yīng)值有95的可能在這個(gè)區(qū)間之內(nèi)。若效應(yīng)指標(biāo)的點(diǎn)估計(jì)值為X，標(biāo)準(zhǔn)誤為SE，該效應(yīng)指標(biāo)的95％可信區(qū)間95％CI＝X±196SE，其中，（X－196SE）為其下限，（X＋196SE）為其上限。,2024/3/8,18,七、識(shí)別和控制混雜,混雜是由于同一個(gè)研究里暴露對(duì)某疾病的作用與其他病因的作用交織在一起導(dǎo)致暴露效應(yīng)估計(jì)上的誤差。混雜必須同時(shí)具備三個(gè)條件其一，是疾病確定的病因或危險(xiǎn)因素；其二，不是暴露和疾病間的中間因素；其三，可疑的混雜因素在暴露組和非暴露組的分布不均衡。如性別可能就是吸煙與肺癌關(guān)系中的一個(gè)混雜因素。,2024/3/8,19,混雜的控制就是控制混雜的第三個(gè)條件，辦法有設(shè)計(jì)階段有三種方法限制、匹配和隨機(jī)分組；數(shù)據(jù)分析階段也有三種方法直接標(biāo)化法、分層分析和多元回歸分析。,2024/3/8,20,八、交互作用,交互作用不同于混雜?；祀s是粗效應(yīng)值估計(jì)時(shí)的一種偏倚，需要控制和消除；交互作用是效應(yīng)大小隨第三因素暴露強(qiáng)度或劑量變化而變化的現(xiàn)象。區(qū)別交互作用和混雜的方法是一致性檢驗(yàn)。如果層間差異無(wú)顯著性（P005），說(shuō)明不存在交互作用，這時(shí)可按混雜處理，可以用一個(gè)加權(quán)平均效應(yīng)值來(lái)表達(dá)，如果平均效應(yīng)值與粗效應(yīng)值一致，說(shuō)明無(wú)混雜。,2024/3/8,21,交互作用模型及其相對(duì)性決策應(yīng)基于相加模型,2024/3/8,22,九、識(shí)別和測(cè)量劑量反應(yīng)關(guān)系,識(shí)別和測(cè)量劑量反應(yīng)關(guān)系的分析方法主要有分層分析和回歸分析。,2024/3/8,23,第三節(jié)常規(guī)收集的流行病學(xué)數(shù)據(jù)的分析,常規(guī)數(shù)據(jù)分析的特殊性有三點(diǎn)第一，對(duì)研究問(wèn)題的設(shè)定和對(duì)分析結(jié)果真實(shí)性的評(píng)估；第二，由于沒(méi)有預(yù)先設(shè)定研究問(wèn)題，可研究的問(wèn)題取決于資料內(nèi)容和性質(zhì)；第三，設(shè)計(jì)框架不清楚或不完善，存在多種偏倚，結(jié)果真實(shí)性較差或不確定。本節(jié)將以醫(yī)院的病人資料為例，說(shuō)明常規(guī)數(shù)據(jù)分析的目的、方法、步驟和注意事項(xiàng)。,2024/3/8,24,一、常規(guī)數(shù)據(jù)的特征,（一）數(shù)據(jù)的時(shí)間框架和分類(lèi)時(shí)間框架指數(shù)據(jù)的時(shí)間特征，主要分為隨訪數(shù)據(jù)（隊(duì)列數(shù)據(jù)）和非隨訪數(shù)據(jù)（現(xiàn)況數(shù)據(jù)）?，F(xiàn)況數(shù)據(jù)主要探索病人現(xiàn)況、服務(wù)狀況和診斷準(zhǔn)確性，偶爾用于初步探索病因、療效和不良反應(yīng)。隊(duì)列數(shù)據(jù)可用于大多數(shù)臨床問(wèn)題的探索。,2024/3/8,25,（二）變量的特征和分類(lèi),按照臨床特征可將常規(guī)數(shù)據(jù)中的變量分為治療措施、診斷結(jié)果、病因/危險(xiǎn)因素、預(yù)后因素、結(jié)局、服務(wù)相關(guān)因素（如藥價(jià)、醫(yī)療保險(xiǎn)等）。變量決定可能的研究問(wèn)題。例如，數(shù)據(jù)中無(wú)治療信息，則無(wú)法研究療效和副作用；無(wú)診斷結(jié)果，則無(wú)從研究診斷準(zhǔn)確性。無(wú)結(jié)局信息，則不能研究療效、預(yù)后因素、危險(xiǎn)因素。,2024/3/8,26,二、形成研究問(wèn)題,根據(jù)數(shù)據(jù)的變量特征，可以初步形成可研究問(wèn)題的范圍。欲進(jìn)行診斷準(zhǔn)確性研究，數(shù)據(jù)庫(kù)里必須有檢查結(jié)果和疾病診斷信息。研究副作用，基線資料中必須有治療信息，隨訪資料中須有副作用的信息。評(píng)估療效，基線資料中須有治療的信息，隨訪資料中須有結(jié)局信息。研究危險(xiǎn)因素，基線資料中須有可疑病因的信息，隨訪資料中須有有關(guān)疾病的信息。對(duì)研究者最大的挑戰(zhàn)不是如何進(jìn)行分析，而是如何形成研究問(wèn)題,2024/3/8,27,三、常規(guī)數(shù)據(jù)“研究設(shè)計(jì)”的缺陷,2024/3/8,28,研究設(shè)計(jì)最重要的三個(gè)因素是時(shí)間、人群和變量。時(shí)間因素包括時(shí)點(diǎn)還是時(shí)間段，如何定義起始時(shí)間、時(shí)間走向、變量間的時(shí)間關(guān)系；人群因素包括人群特征，選擇過(guò)程，及比較組的形成；變量因素包括測(cè)量指標(biāo)、何時(shí)測(cè)量、測(cè)量的準(zhǔn)確性。通過(guò)比較常規(guī)數(shù)據(jù)收集的“設(shè)計(jì)框架”和最佳研究設(shè)計(jì)，可以發(fā)現(xiàn)常規(guī)數(shù)據(jù)的設(shè)計(jì)缺陷，判斷可能引起的偏倚。在時(shí)間、人群和變量特征上與最佳設(shè)計(jì)的差異，就是常規(guī)數(shù)據(jù)的缺陷所在，也是偏倚可能出現(xiàn)的地方。主要缺陷是非隨機(jī),失訪或變量缺失。,2024/3/8,29,四、估計(jì)相應(yīng)的指標(biāo),根據(jù)研究目的以及最佳研究設(shè)計(jì)，就能夠確定需要估計(jì)的指標(biāo)?，F(xiàn)況研究中，只需要估計(jì)有關(guān)變量的均數(shù)和百分?jǐn)?shù)；評(píng)估治療效果時(shí)，主要估計(jì)治療對(duì)結(jié)局作用的大?。辉u(píng)估診斷的準(zhǔn)確性，主要估計(jì)靈敏度和特異度；研究副作用，主要估計(jì)治療對(duì)不良結(jié)局的作用大小值。,2024/3/8,30,常規(guī)數(shù)據(jù)分析的具體步驟,分析數(shù)據(jù)的時(shí)間框架和變量的特征；提出可探索的問(wèn)題，確定最終研究的問(wèn)題；與最佳研究設(shè)計(jì)比較，檢查數(shù)據(jù)的“研究設(shè)計(jì)”缺陷；估計(jì)必要的指標(biāo)及其可信區(qū)間與其它必要的分析；分析數(shù)據(jù)中可能存在的其他偏倚，例如選擇偏倚、信息偏倚和混雜偏倚；綜合設(shè)計(jì)缺陷、偏倚和結(jié)果，對(duì)研究問(wèn)題做出結(jié)論。,2024/3/8,31,五、評(píng)估數(shù)據(jù)中的偏倚,分析常規(guī)數(shù)據(jù)時(shí)，針對(duì)偏倚需考慮以下問(wèn)題設(shè)計(jì)框架中，是否具有病因（或治療）、結(jié)局和混雜因素的信息，結(jié)局的測(cè)量是否發(fā)生在病因或治療發(fā)生后的一段時(shí)間內(nèi)；是否存在選擇偏倚數(shù)據(jù)代表性及失訪率等；是否存在信息偏倚；是否存在混雜偏倚有關(guān)混雜因素的基線信息是否完整。,2024/3/8,32,（一）評(píng)估數(shù)據(jù)中的選擇偏倚,很多數(shù)據(jù)的代表性很差或總體不明。病人還經(jīng)過(guò)了檢驗(yàn)檢查的選擇。最嚴(yán)重的選擇偏倚是選擇性隨訪和失訪。大多數(shù)病人缺乏結(jié)局資料可能是我國(guó)醫(yī)院常規(guī)數(shù)據(jù)中最大的問(wèn)題之一。,2024/3/8,33,（二）評(píng)估數(shù)據(jù)中的信息偏倚,數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性和可靠性取決于醫(yī)療機(jī)構(gòu)水平的高低；另一個(gè)常見(jiàn)問(wèn)題是數(shù)據(jù)質(zhì)量不一致，原因包括同一個(gè)醫(yī)院不同時(shí)期使用的檢查儀器、試劑、方法和標(biāo)準(zhǔn)不同，檢驗(yàn)員的水平不同；隨訪時(shí)間不足也可能造成測(cè)量誤差。,2024/3/8,34,（三）評(píng)估數(shù)據(jù)中的混雜偏倚,由于利用常規(guī)資料的研究多屬于探索性研究，并不確定哪些因素是混雜因素；即使混雜因素已知，常規(guī)數(shù)據(jù)中常缺乏混雜因素的信息，導(dǎo)致無(wú)法控制混雜因素；即使收集了混雜因素的數(shù)據(jù)，可能信息質(zhì)量不好，致使混雜的控制不徹底。,2024/3/8,35,六、常規(guī)資料的利用,診斷方法準(zhǔn)確性的評(píng)估急性病住院病人的轉(zhuǎn)歸和預(yù)后圍產(chǎn)期和新生兒?jiǎn)栴}的研究急診問(wèn)題的研究罕見(jiàn)疾病的病因和轉(zhuǎn)歸研究疾病危險(xiǎn)因素初探藥物毒副作用的研究某類(lèi)病人特征的觀察有關(guān)服務(wù)和用藥的研究。,2024/3/8,36,由于常規(guī)數(shù)據(jù)的局限性，其分析目的主要是發(fā)現(xiàn)新問(wèn)題，提出新假設(shè)，很少用來(lái)驗(yàn)證和確定研究假設(shè)，不適用于已得到廣泛研究的、存在高質(zhì)量證據(jù)的、基本定論的問(wèn)題。,2024/3/8,37,提高使用效果的措施,利用部分常規(guī)數(shù)據(jù)，再依據(jù)研究問(wèn)題收集少量新數(shù)據(jù)，可以擴(kuò)展常規(guī)數(shù)據(jù)的研究用途，尤其在診斷準(zhǔn)確性研究、病因和副作用的病例對(duì)照研究、罕見(jiàn)病的轉(zhuǎn)歸和預(yù)后研究領(lǐng)域。擴(kuò)大數(shù)據(jù)來(lái)源。例如，一個(gè)科室或醫(yī)院的病人可能代表性差、失訪率高；如果匯總一個(gè)大城市所有醫(yī)院的數(shù)據(jù)，將會(huì)大大增加代表性，降低失訪率；電子病歷使跨醫(yī)院和地區(qū)臨床數(shù)據(jù)的合并成為可能。同時(shí)利用多個(gè)不同性質(zhì)的常規(guī)數(shù)據(jù)。例如，死亡作為觀察結(jié)局時(shí)，可以同時(shí)利用一個(gè)地區(qū)或全國(guó)的死亡登記資料。,2024/3/8,38,針對(duì)研究的問(wèn)題，盡可能對(duì)病人重要的、容易準(zhǔn)確測(cè)量的結(jié)局（如死亡、腦卒中）進(jìn)行隨訪。由于移動(dòng)電話、互聯(lián)網(wǎng)、電子病歷的出現(xiàn)，對(duì)重要結(jié)局的隨訪已經(jīng)變得更加容易和可行。適當(dāng)?shù)蒯槍?duì)幾個(gè)重要的疾病擴(kuò)大資料收集的內(nèi)容，尤其是常見(jiàn)的混雜因素，如年齡、性別、職業(yè)、疾病分級(jí)或嚴(yán)重程度等，加強(qiáng)測(cè)量和數(shù)據(jù)收集的質(zhì)量控制。當(dāng)同一變量的檢查方法不一致時(shí)，可以用一個(gè)小樣本量對(duì)不同方法進(jìn)行比較，并利用這個(gè)比較的結(jié)果對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)一的調(diào)整。,七、臨床研究結(jié)果的解釋,觀察指標(biāo)的意義緩解癥狀還是減少死亡；效應(yīng)的大小及其可信區(qū)間；結(jié)果的真實(shí)性；結(jié)果的外推性,2024/3/8,39,2024/3/8,40,謝謝,人有了知識(shí)，就會(huì)具備各種分析能力，明辨是非的能力。所以我們要勤懇讀書(shū)，廣泛閱讀，古人說(shuō)“書(shū)中自有黃金屋?！蓖ㄟ^(guò)閱讀科技書(shū)籍，我們能豐富知識(shí)，培養(yǎng)邏輯思維能力；通過(guò)閱讀文學(xué)作品，我們能提高文學(xué)鑒賞水平，培養(yǎng)文學(xué)情趣；通過(guò)閱讀報(bào)刊，我們能增長(zhǎng)見(jiàn)識(shí)，擴(kuò)大自己的知識(shí)面。有許多書(shū)籍還能培養(yǎng)我們的道德情操，給我們巨大的精神力量，鼓舞我們前進(jìn)。,
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簡(jiǎn)介：鄭筱萸主編化學(xué)藥品和治療用生物制品研究指導(dǎo)原則（試行）北京中國(guó)醫(yī)藥科技出版社20025第一版“化學(xué)藥品和生物制品臨床試驗(yàn)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)原則”（P85P97）,新藥臨床試驗(yàn)必須遵守中華人民共和國(guó)藥品管理法、藥品注冊(cè)管理辦法、藥品質(zhì)量臨床試驗(yàn)管理規(guī)范（GCP）、藥品臨床研究的若干規(guī)定以及其它相關(guān)規(guī)定。,一、前言,,藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范GCP對(duì)臨床試驗(yàn)方案的規(guī)定第十六條臨床試驗(yàn)開(kāi)始前應(yīng)制定試驗(yàn)方案，該方案應(yīng)由研究者與申辦者和統(tǒng)計(jì)學(xué)家共同商定并簽字，報(bào)倫理委員會(huì)審批后實(shí)施。,一、前言,,第十七條臨床試驗(yàn)方案應(yīng)包括以下內(nèi)容1臨床試驗(yàn)的題目。2試驗(yàn)的目的和目標(biāo)；試驗(yàn)的背景，非臨床研究中有臨床意義的發(fā)現(xiàn)和與該試驗(yàn)有關(guān)的臨床試驗(yàn)結(jié)果、已知對(duì)人體的可能危險(xiǎn)與受益，試驗(yàn)藥物作用（注包括有效性和副作用）存在人種差異的可能。3申辦者的名稱(chēng)和地址，進(jìn)行試驗(yàn)的場(chǎng)所，試驗(yàn)研究者的姓名、資格和地址。,一、前言,,4試驗(yàn)設(shè)計(jì)的類(lèi)型，隨機(jī)化分組方法及設(shè)盲的水平。5受試者的入選標(biāo)準(zhǔn)，排除標(biāo)準(zhǔn)和剔除標(biāo)準(zhǔn)，選擇受試者的步驟，受試者分配的方法。6根據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)原理計(jì)算要達(dá)到試驗(yàn)預(yù)期目的所需的病例數(shù)。7試驗(yàn)用藥和對(duì)照藥的劑型、劑量、給藥途徑、給藥方法、給藥次數(shù)、療程和有關(guān)合并用藥的規(guī)定。以及對(duì)包裝和標(biāo)簽的說(shuō)明。8擬進(jìn)行臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查的項(xiàng)目、測(cè)定的次數(shù)和藥代動(dòng)力學(xué)分析等。,,9試驗(yàn)用藥，包括安慰劑、對(duì)照藥的登記與使用記錄、遞送、分發(fā)方式及儲(chǔ)藏條件的制度。10臨床觀察、隨訪步驟和保證受試者依從性的措施。11中止臨床試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)束臨床試驗(yàn)的規(guī)定。12規(guī)定的療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)，包括評(píng)定參數(shù)的方法、觀察時(shí)間、記錄與分析。13受試者的編碼、隨機(jī)數(shù)字表及病例報(bào)告表的保存手續(xù)。14不良事件的記錄要求和嚴(yán)重不良事件的報(bào)告方法，處理措施，隨訪的方式、時(shí)間和轉(zhuǎn)歸。,,15試驗(yàn)藥物編碼的建立和保存，揭盲方法和緊急情況下破盲的規(guī)定。16統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃，統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)集的定義和選擇。17數(shù)據(jù)管理和數(shù)據(jù)可溯源性的規(guī)定。18臨床試驗(yàn)的質(zhì)量控制與質(zhì)量保證。19對(duì)試驗(yàn)相關(guān)的倫理學(xué)考慮。20臨床試驗(yàn)預(yù)期的進(jìn)度和完成日期。21試驗(yàn)結(jié)束后的隨訪和醫(yī)療措施。22各方承擔(dān)的職責(zé)及其他有關(guān)規(guī)定。23參考文獻(xiàn)。,,臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的參考資料1、藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范培訓(xùn)教材主編國(guó)家藥品監(jiān)督管理局中國(guó)醫(yī)藥科技出版社1、“新藥臨床試驗(yàn)生物統(tǒng)計(jì)學(xué)新進(jìn)展”主編蘇炳華，副主編何清波姚晨上?？茖W(xué)技術(shù)文獻(xiàn)出版社2、姚晨等“新藥II期臨床試驗(yàn)方案的擬定”中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志200005,1．觀察指標(biāo)觀察指標(biāo)是指能反映新藥療效或安全性的觀察項(xiàng)目。其中定量指標(biāo)是借助儀器等進(jìn)行測(cè)量來(lái)反映研究對(duì)象的客觀狀態(tài)或觀察結(jié)果，屬于客觀指標(biāo)。定性指標(biāo)是由病人回答或醫(yī)生定性判斷來(lái)描述觀察結(jié)果，屬于主觀指標(biāo)。統(tǒng)計(jì)學(xué)中常將觀察指標(biāo)稱(chēng)為變量VARIABLE，定量指標(biāo)稱(chēng)為數(shù)值變量，定性指標(biāo)稱(chēng)為分類(lèi)變量。分類(lèi)變量不論是二分類(lèi)，是有序或無(wú)序，都必須在設(shè)計(jì)方案中有明確的定義和可靠的依據(jù)，不允許在事后隨意修改。必須指出，把數(shù)值變量轉(zhuǎn)化為分類(lèi)變量時(shí)，往往會(huì)喪失部分信息，導(dǎo)致檢驗(yàn)效能POWER降低。,二、整個(gè)臨床試驗(yàn)需考慮的問(wèn)題,主要變量PRIMARYVARIABLE又稱(chēng)目標(biāo)變量或主要終點(diǎn)。主要變量能夠?yàn)榕R床試驗(yàn)?zāi)康奶峁┛尚抛C據(jù)。臨床試驗(yàn)的主要變量應(yīng)選擇易于量化、客觀性強(qiáng)的指標(biāo)，并在相關(guān)研究領(lǐng)域已有公認(rèn)的準(zhǔn)則或標(biāo)準(zhǔn)。主要變量必須在臨床試驗(yàn)前確定，在試驗(yàn)方案中要有明確的定義，必要時(shí)說(shuō)明其選擇的理由。主要變量的數(shù)目不宜太多。次要變量SECONDARYVARIABLE是指與試驗(yàn)主要目的有關(guān)的附加支持指標(biāo)，也可以是與試驗(yàn)次要目的有關(guān)的指標(biāo)，在試驗(yàn)方案中也需明確說(shuō)明與定義。在評(píng)價(jià)臨床試驗(yàn)的療效或安全性時(shí)均應(yīng)以主要變量為依據(jù)。,觀察指標(biāo)主要變量和次要變量,如果從與試驗(yàn)主要目的有關(guān)的多個(gè)指標(biāo)中難以確定單一的主要變量時(shí)，可按預(yù)先確定的計(jì)算方法，將多個(gè)指標(biāo)組合起來(lái)構(gòu)成一個(gè)復(fù)合變量COMPOSITEVARIABLE。臨床上常采用的量表RATINGSCALE就是一種復(fù)合變量。當(dāng)組成復(fù)合變量的某些單項(xiàng)指標(biāo)具有臨床意義時(shí)，也可以同時(shí)單獨(dú)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。,觀察指標(biāo)復(fù)合變量,將客觀指標(biāo)和研究者對(duì)病人的病情及其改變總的印象綜合起來(lái)所設(shè)定的指標(biāo)稱(chēng)為全局評(píng)價(jià)變量GLOBALASSESSMENTVARIABLE，它通常是有序分類(lèi)指標(biāo)。全局評(píng)價(jià)變量在最后判定如分屬不同等級(jí)時(shí)往往含有一定的主觀成份。如必須通過(guò)全局評(píng)價(jià)變量確認(rèn)療效或安全性時(shí)，在試驗(yàn)方案中一定要明確規(guī)定判斷等級(jí)的方法，并提供依據(jù)和理由。全局評(píng)價(jià)變量中的客觀指標(biāo)一般應(yīng)該同時(shí)單獨(dú)作為主要變量進(jìn)行分析。,觀察指標(biāo)全局評(píng)價(jià)變量,2．偏倚的控制偏倚BIAS又稱(chēng)偏性，是指在設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)方案、執(zhí)行臨床試驗(yàn)、分析評(píng)價(jià)臨床試驗(yàn)結(jié)果時(shí)，有關(guān)影響因素的系統(tǒng)傾向，致使療效或安全性評(píng)價(jià)偏離真值。隨機(jī)化RANDOMIZATION和盲法BLINDING是控制偏倚的重要措施。,二、整個(gè)臨床試驗(yàn)需考慮的問(wèn)題,隨機(jī)化RANDOMIZATION是使臨床試驗(yàn)中的受試者有同等的機(jī)會(huì)被分配到試驗(yàn)組或?qū)φ战M中，而不受研究者主觀意愿的影響，可以使各處理組的各種影響因素，不論是已知或未知的，分布趨于相似。隨機(jī)化包括分組隨機(jī)和試驗(yàn)順序隨機(jī)，與盲法合用，隨機(jī)化有助于避免在受試者的選擇和分組時(shí)因處理分配可預(yù)測(cè)性而導(dǎo)致的可能偏倚。,偏倚的控制隨機(jī)化（1）,偏倚的控制隨機(jī)化（2）,臨床試驗(yàn)中可采用分層STRATIFIED、分段BLOCK隨機(jī)化方法。分層隨機(jī)化有助于保持層內(nèi)的均衡性BALANCE，特別在多中心臨床試驗(yàn)中，中心就是一個(gè)分層因素，另外當(dāng)某些因素，如疾病的病情對(duì)療效有影響時(shí)，也應(yīng)按主要影響因素分層。分段隨機(jī)化有助于減少季節(jié)、氣溫及疾病流行波動(dòng)等因素對(duì)療效的影響。每段的長(zhǎng)度BLOCKSIZE不宜太長(zhǎng)或太短，視臨床試驗(yàn)的療程長(zhǎng)短而定，否則不能達(dá)到隨機(jī)化分組的目的。,偏倚的控制隨機(jī)化（3）,當(dāng)樣本大小、分層因素及分段長(zhǎng)度決定后，由生物統(tǒng)計(jì)學(xué)專(zhuān)業(yè)人員在計(jì)算機(jī)上使用統(tǒng)計(jì)軟件產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)字表，臨床試驗(yàn)的隨機(jī)表就是用文件形式寫(xiě)出對(duì)受試者的處理安排，即處理（在交叉試驗(yàn)中為處理順序）的序列表。隨機(jī)表必須有可以重新產(chǎn)生的能力。也即當(dāng)產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)的初值、分層、分段長(zhǎng)度決定后能使這組隨機(jī)數(shù)重新產(chǎn)生。申辦者應(yīng)根據(jù)生物統(tǒng)計(jì)學(xué)專(zhuān)業(yè)人員產(chǎn)生的隨機(jī)表對(duì)試驗(yàn)用藥品進(jìn)行編碼，經(jīng)過(guò)編碼后的藥品已達(dá)到了處理的隨機(jī)分配要求，研究者應(yīng)嚴(yán)格按照試驗(yàn)用藥品編號(hào)的先后順序入組，不得隨意變動(dòng)。否則會(huì)破壞隨機(jī)化效果。,偏倚的控制盲法（1）,盲法BLINDMETHOD是為了控制在臨床試驗(yàn)的過(guò)程中以及對(duì)結(jié)果進(jìn)行解釋時(shí)產(chǎn)生有意或無(wú)意的偏倚，這些偏倚可能來(lái)自于對(duì)治療的了解而對(duì)篩選和安排受試者、照顧受試者、受試者對(duì)治療的態(tài)度、對(duì)終點(diǎn)ENDPOINT的評(píng)價(jià)、對(duì)脫落DROPOUT的處理，在分析中剔除數(shù)據(jù)等等的影響。,,隨機(jī)盲法臨床試驗(yàn)的要求,臨床試驗(yàn)根據(jù)設(shè)盲的程度分為雙盲、單盲和非盲。如條件許可，應(yīng)采用雙盲試驗(yàn)，尤其在試驗(yàn)的主要變量易受主觀因素干擾時(shí)。如果雙盲不可行，則應(yīng)考慮單盲試驗(yàn)。在有些情況下，只有非盲試驗(yàn)才可行或符合倫理。采用單盲或非盲試驗(yàn)均應(yīng)制訂相應(yīng)控制試驗(yàn)偏倚的措施，使已知的偏倚來(lái)源達(dá)到最小。例如，主要變量應(yīng)盡可能客觀，采用信封隨機(jī)法入選受試者，參與療效與安全性評(píng)判的研究者在試驗(yàn)過(guò)程中盡量處于盲態(tài)。采用不同設(shè)盲方法的理由，以及通過(guò)其它方法使偏倚達(dá)到最小的措施，均應(yīng)在試驗(yàn)方案中說(shuō)明。,雙盲臨床試驗(yàn)的盲態(tài)要求,雙盲臨床試驗(yàn)的原則應(yīng)自始至終地貫徹于整個(gè)試驗(yàn)之中。從隨機(jī)數(shù)的產(chǎn)生、編制盲底、試驗(yàn)用藥品的編碼、受試者入組用藥、研究者記錄試驗(yàn)結(jié)果和做出評(píng)價(jià)、監(jiān)查員進(jìn)行檢查、數(shù)據(jù)管理直至統(tǒng)計(jì)分析，都必須保持盲態(tài)。監(jiān)查員必須自始至終地處于盲態(tài)。如果發(fā)生了任何非規(guī)定情況所致的盲底泄露，并影響了該試驗(yàn)結(jié)果的客觀性，則該試驗(yàn)將被視作無(wú)效。,雙盲臨床試驗(yàn)相關(guān)技術(shù),①安慰劑在雙盲臨床試驗(yàn)中，不論是采用陰性對(duì)照還是陽(yáng)性對(duì)照，申辦者應(yīng)保證所提供的安慰劑應(yīng)與所模擬的藥品在劑型、外形等方面完全一致，并不含有任何有效成份。②雙模擬技術(shù)，即為試驗(yàn)藥與對(duì)照藥各準(zhǔn)備1種安慰劑，以達(dá)到試驗(yàn)組與對(duì)照組在用藥的外觀與給藥方法上的一致。這一技術(shù)有時(shí)也會(huì)使用藥計(jì)劃較難實(shí)施，以至影響受試者的依從性。③膠囊技術(shù)將試驗(yàn)藥與對(duì)照藥裝入一個(gè)外形相同的膠囊中以達(dá)到雙盲目的的技術(shù)，因改變劑型可能會(huì)改變藥代動(dòng)力學(xué)或藥效學(xué)的特性，因此，需有相應(yīng)的技術(shù)資料支持。,雙盲臨床試驗(yàn)藥品編盲與盲底保存,由不參與臨床試驗(yàn)的人員根據(jù)已產(chǎn)生的隨機(jī)數(shù)對(duì)試驗(yàn)用藥品進(jìn)行分配編碼的過(guò)程稱(chēng)為藥品編盲，隨機(jī)數(shù)、產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)的參數(shù)及試驗(yàn)用藥品編碼統(tǒng)稱(chēng)為雙盲臨床試驗(yàn)的盲底,用于編盲的隨機(jī)數(shù)產(chǎn)生時(shí)間應(yīng)盡量接近于藥品分配包裝的時(shí)間，編盲過(guò)程應(yīng)有相應(yīng)的監(jiān)督措施和詳細(xì)的編盲記錄，完成編盲后的盲底應(yīng)一式二份密封，交主要研究單位的國(guó)家藥品臨床研究基地和申辦者保存。,雙盲臨床試驗(yàn)應(yīng)急信件與緊急揭盲,從醫(yī)學(xué)倫理學(xué)方面考慮，雙盲試驗(yàn)應(yīng)為每一個(gè)編盲號(hào)設(shè)置一份應(yīng)急信件，信件內(nèi)容為該編號(hào)的受試者所分入的組別及用藥情況。應(yīng)急信件應(yīng)密封，隨相應(yīng)編號(hào)的試驗(yàn)用藥品發(fā)往各臨床試驗(yàn)中心，由該中心負(fù)責(zé)保存，非必要時(shí)不得拆閱。在發(fā)生緊急情況（如病人需要搶救必須知道該病人接受的是何種處理時(shí)），由研究人員按試驗(yàn)方案規(guī)定的程序拆閱。一旦被拆閱，該編號(hào)病例將中止試驗(yàn)，研究者應(yīng)將中止原因記錄在病例報(bào)告表中。所有應(yīng)急信件在試驗(yàn)結(jié)束后隨病例報(bào)告表一起收回,以便試驗(yàn)結(jié)束后盲態(tài)審核。試驗(yàn)方案中要對(duì)嚴(yán)重不良事件，以及事先未預(yù)料的意外情況做出規(guī)定，包括如何緊急揭盲、如何處理、如何報(bào)告等。試驗(yàn)結(jié)束時(shí)應(yīng)對(duì)破盲的原因、范圍和時(shí)間做出分析，作為對(duì)療效及安全性評(píng)價(jià)的參考。,雙盲臨床試驗(yàn)揭盲規(guī)定,試驗(yàn)方案中，當(dāng)試驗(yàn)組與對(duì)照組的例數(shù)相等時(shí)，一般采用兩次揭盲法。兩次揭盲都由保存盲底的有關(guān)人員執(zhí)行。臨床試驗(yàn)結(jié)束后，試驗(yàn)方案中所規(guī)定的入組病例的病例報(bào)告表全部輸入計(jì)算機(jī)，并經(jīng)過(guò)監(jiān)查員、數(shù)據(jù)管理員、生物統(tǒng)計(jì)學(xué)專(zhuān)業(yè)人員審核檢查。數(shù)據(jù)文件經(jīng)過(guò)盲態(tài)審核并認(rèn)定可靠無(wú)誤后將被鎖定。這時(shí)，由保存盲底的有關(guān)人員進(jìn)行第一次揭盲，此次揭盲只列出每個(gè)病例所屬的處理組別（如A組或B組）而并不標(biāo)明哪一個(gè)為試驗(yàn)組或?qū)φ战M，交由生物統(tǒng)計(jì)學(xué)專(zhuān)業(yè)人員輸入計(jì)算機(jī)，與數(shù)據(jù)文件進(jìn)行聯(lián)接后，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，同時(shí)將標(biāo)明A或B所屬組別的資料作為盲底再次封存。當(dāng)統(tǒng)計(jì)分析結(jié)束后進(jìn)行第二次揭盲，此次揭盲標(biāo)明即A、B兩組中哪一組為試驗(yàn)組。當(dāng)試驗(yàn)方案的試驗(yàn)組和對(duì)照組例數(shù)不相等時(shí)，只有一次揭盲。,1．試驗(yàn)設(shè)計(jì)的類(lèi)型平行組設(shè)計(jì)PARALLELGROUPDESIGN交叉設(shè)計(jì)CROSSOVERDESIGN析因設(shè)計(jì)FACTORIALDESIGN,三、試驗(yàn)設(shè)計(jì)中所考慮的問(wèn)題,平行組設(shè)計(jì)是最常用的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)類(lèi)型，可為試驗(yàn)藥設(shè)置一個(gè)或多個(gè)對(duì)照組，試驗(yàn)藥也可按若干種劑量設(shè)組。對(duì)照藥的選擇應(yīng)符合試驗(yàn)方案的要求。對(duì)照組可分為陽(yáng)性或陰性對(duì)照。陽(yáng)性對(duì)照一般采用按所選適應(yīng)證的當(dāng)前公認(rèn)的有效藥物，陰性對(duì)照一般采用安慰劑，但必須符合倫理學(xué)要求。試驗(yàn)藥按一個(gè)或若干個(gè)劑量分組完全取決于試驗(yàn)方案。,試驗(yàn)設(shè)計(jì)的類(lèi)型平行組設(shè)計(jì),試驗(yàn)設(shè)計(jì)的類(lèi)型交叉設(shè)計(jì)1,交叉設(shè)計(jì)是按事先設(shè)計(jì)好的試驗(yàn)次序，在各個(gè)時(shí)期對(duì)受試者逐一實(shí)施各種處理，以比較各處理組間的差異。交叉設(shè)計(jì)是將自身比較和組間比較設(shè)計(jì)思路綜合應(yīng)用的一種設(shè)計(jì)方法，可以控制個(gè)體間的差異，同時(shí)減少受試者人數(shù)。最簡(jiǎn)單的交叉設(shè)計(jì)是2?2形式，對(duì)每個(gè)受試者安排兩個(gè)試驗(yàn)階段，分別接受兩種試驗(yàn)用藥品，而第一階段接受何種試驗(yàn)用藥品是隨機(jī)確定的，第二階段必須接受與第一階段不同的另一種試驗(yàn)用藥品。每個(gè)受試者需經(jīng)歷如下幾個(gè)試驗(yàn)過(guò)程，即準(zhǔn)備階段、第一試驗(yàn)階段、洗脫期和第二試驗(yàn)階段。在兩個(gè)試驗(yàn)階段分別觀察兩種試驗(yàn)用藥品的療效和安全性。,試驗(yàn)設(shè)計(jì)的類(lèi)型交叉設(shè)計(jì)2,每個(gè)試驗(yàn)階段的處理對(duì)后一階段的延滯作用稱(chēng)為延滯效應(yīng)。采用交叉設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)避免延滯效應(yīng)，資料分析時(shí)需檢測(cè)是否有延滯效應(yīng)存在。因此，每個(gè)試驗(yàn)階段后需安排足夠長(zhǎng)的洗脫期或有效的洗脫手段，以消除其延滯效應(yīng)。交叉設(shè)計(jì)常用于比較同一藥物的兩種或多種不同配方的臨床療效，如生物等效性BIOEQUIVALENCE或臨床等效性CLINICALEQUIVALENCE試驗(yàn)。交叉設(shè)計(jì)應(yīng)盡量避免受試者的失訪LOSTOFFOLLOWUP。,試驗(yàn)設(shè)計(jì)的類(lèi)型析因設(shè)計(jì),析因設(shè)計(jì)是通過(guò)試驗(yàn)用藥品劑量的不同組合，對(duì)兩個(gè)或多個(gè)試驗(yàn)用藥品同時(shí)進(jìn)行評(píng)價(jià)，不僅可檢驗(yàn)每個(gè)試驗(yàn)用藥品各劑量間的差異，而且可以檢驗(yàn)各試驗(yàn)用藥品間是否存在交互作用（INTERACTION）,或探索兩種藥物不同劑量的最佳組合。,2．多中心試驗(yàn)MULTICENTERTRIAL。由一個(gè)或幾個(gè)單位的主要研究者總負(fù)責(zé)，多個(gè)單位的研究者合作，按同一個(gè)試驗(yàn)方案同時(shí)進(jìn)行的臨床試驗(yàn)。,,各試驗(yàn)中心必須遵循一個(gè)共同制定的試驗(yàn)方案完成整個(gè)試驗(yàn)。各中心試驗(yàn)組和對(duì)照組病例數(shù)的比例應(yīng)與總樣本的比例相同，以保證各中心齊同可比。各中心的研究人員采用相同的試驗(yàn)方法，試驗(yàn)前對(duì)人員統(tǒng)一培訓(xùn)，試驗(yàn)過(guò)程要有監(jiān)控措施。當(dāng)主要變量可能受主觀影響時(shí)，必要時(shí)需進(jìn)行一致性檢驗(yàn)。,多中心臨床試驗(yàn)應(yīng)注意的問(wèn)題,當(dāng)各中心實(shí)驗(yàn)室的檢驗(yàn)結(jié)果有較大差異或參考值范圍不同時(shí)，應(yīng)采取相應(yīng)的措施，如統(tǒng)一由中心實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)、進(jìn)行檢驗(yàn)方法和步驟的統(tǒng)一培訓(xùn)和一致性測(cè)定等。在多中心臨床試驗(yàn)中，對(duì)主要變量的分析需考慮中心效應(yīng)，可用CMH方法或混合效應(yīng)模型MIXEDEFFECTMODEL等。在雙盲多中心臨床試驗(yàn)中，盲底是一次產(chǎn)生的。當(dāng)中心數(shù)不多時(shí)，應(yīng)按中心分層隨機(jī)；當(dāng)中心數(shù)很多且每個(gè)中心的病例數(shù)不多時(shí)，可不按中心隨機(jī)。,多中心臨床試驗(yàn)應(yīng)注意的問(wèn)題,3比較的類(lèi)型優(yōu)效性SUPERIORITY檢驗(yàn)等效性EQUIVALENCE檢驗(yàn)非劣效性NONINFERIORITY檢驗(yàn),三、試驗(yàn)設(shè)計(jì)中所考慮的問(wèn)題,優(yōu)效性檢驗(yàn)的目的是顯示試驗(yàn)藥的治療效果優(yōu)于對(duì)照藥，包括試驗(yàn)藥是否優(yōu)于安慰劑；試驗(yàn)藥是否優(yōu)于陽(yáng)性對(duì)照藥；或劑量間效應(yīng)的比較。等效性檢驗(yàn)的目的是確認(rèn)兩種或多種治療的效果差別大小在臨床上并無(wú)重要意義，即試驗(yàn)藥與陽(yáng)性對(duì)照藥在治療上相當(dāng)。非劣效性檢驗(yàn)的目的是顯示試驗(yàn)藥治療效果在臨床上不劣于陽(yáng)性對(duì)照藥。,,三種試驗(yàn)的檢驗(yàn)?zāi)康?陽(yáng)性對(duì)照藥非劣效/等效性試驗(yàn)的要求,陽(yáng)性對(duì)照藥的選擇要慎重。所選陽(yáng)性對(duì)照藥，需是已被國(guó)家批準(zhǔn)上市、對(duì)相應(yīng)適應(yīng)證的療效和用量已被證實(shí)，使用它可以在一定的顯著性水平下推斷在陽(yáng)性對(duì)照試驗(yàn)中表現(xiàn)出相似的效果，陽(yáng)性對(duì)照藥原有的用法與用量不得任意改動(dòng)。進(jìn)行等效性檢驗(yàn)或非劣效性檢驗(yàn)時(shí)，需預(yù)先確定一個(gè)等效界值上限和下限或非劣效界值下限，這個(gè)界值應(yīng)不超過(guò)臨床上能接受的最大差別范圍，并且應(yīng)當(dāng)小于陽(yáng)性對(duì)照的優(yōu)效性試驗(yàn)所觀察到的差異。等效界值或非劣效界值的確定需要由主要研究者從臨床上認(rèn)可，,,,,非劣效/等效性試驗(yàn)－－界值,非劣效,等效,,SΔ,T,NONINFERIOR,,,,SΔ,EQUIVALENT,,T,SΔ,S,S,5樣本含量SAMPLESIZE。樣本含量的確定與以下因素有關(guān)試驗(yàn)設(shè)計(jì)的類(lèi)型；主要變量的性質(zhì)數(shù)值變量或分類(lèi)變量；臨床上認(rèn)為有意義的差值；檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量、檢驗(yàn)假設(shè)、Ⅰ型和Ⅱ型錯(cuò)誤等。,,主要療效指標(biāo)為定量指標(biāo)的樣本量估計(jì)方案,主要療效指標(biāo)為定性（分類(lèi)）指標(biāo)的樣本量估計(jì)方案,樣本含量估計(jì),EXAMPLE療效相等被預(yù)先定義為伏立康唑與兩性霉素B脂質(zhì)體治療成功率的差異不超過(guò)10個(gè)百分點(diǎn)。假設(shè)治療的成功率為50，則每個(gè)治療組中能接受評(píng)價(jià)的病人樣本數(shù)必須達(dá)到393例（總共786例），這樣才能在雙側(cè)顯著性水平為5、檢驗(yàn)效能為80的情況下證明兩組療效相等。因此，伏立康唑有效率差異的95可信區(qū)間在兩個(gè)方向上都必須在10個(gè)百分點(diǎn)以內(nèi)，才能視為療效不次于兩性霉素B脂質(zhì)體。假設(shè)因調(diào)整意向治療人群而丟失病例達(dá)10，則需要納入病人的總樣本量為866例。,等效性試驗(yàn),Α005Β020,Δ010Π050,,N3934,6病例報(bào)告表CASEREPORTFORM。病例報(bào)告表應(yīng)根據(jù)臨床試驗(yàn)之目的制定，觀察項(xiàng)目應(yīng)包括試驗(yàn)中的主要變量和相關(guān)信息；表中的病例必須符合試驗(yàn)的入選/排除標(biāo)準(zhǔn)的要求。病例的原始記錄應(yīng)準(zhǔn)確而清晰地逐項(xiàng)記入，效應(yīng)指標(biāo)按試驗(yàn)設(shè)計(jì)的定義填入，對(duì)效應(yīng)的判斷應(yīng)規(guī)定統(tǒng)一的認(rèn)識(shí)、理解和標(biāo)準(zhǔn)，有關(guān)人員應(yīng)經(jīng)過(guò)事先培訓(xùn)。病例報(bào)告表的內(nèi)容和格式力求簡(jiǎn)明確切。,三、試驗(yàn)設(shè)計(jì)中所考慮的問(wèn)題,1試驗(yàn)的稽查/視查AUDITORINSPECTION。臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)在執(zhí)行過(guò)程中，申辦者或藥品監(jiān)督管理部門(mén)認(rèn)為必要時(shí)可組織不直接參與試驗(yàn)的人員對(duì)臨床試驗(yàn)進(jìn)行稽查/視查，及時(shí)發(fā)現(xiàn)問(wèn)題并作糾正?；?視查是對(duì)試驗(yàn)全過(guò)程質(zhì)量的一種系統(tǒng)性檢查，內(nèi)容包括試驗(yàn)是否按試驗(yàn)方案執(zhí)行；是否達(dá)到預(yù)期收集的病例數(shù)；數(shù)據(jù)是否準(zhǔn)確可靠；受試者完成試驗(yàn)情況等。進(jìn)行稽查/視查時(shí)無(wú)需比較處理的效應(yīng)，也不需要揭盲。,,2期中分析INTERIMANALYSIS指正式完成臨床試驗(yàn)前，按事先制訂的分析計(jì)劃，比較處理組間的有效性和安全性所作的分析，以檢驗(yàn)原試驗(yàn)方案中的假設(shè)是否合適，樣本含量的估計(jì)是否正確等。由于期中分析的結(jié)果會(huì)對(duì)后續(xù)試驗(yàn)的結(jié)果產(chǎn)生影響，因此，一個(gè)臨床試驗(yàn)的期中分析次數(shù)應(yīng)嚴(yán)格控制。期中分析的日程、安排、所采用的Α消耗函數(shù)等應(yīng)當(dāng)事先制訂計(jì)劃并在試驗(yàn)方案中闡明。,,3試驗(yàn)方案的修改試驗(yàn)方案一般情況下不宜更改。但在以下兩種情況可以考慮修改①在試驗(yàn)進(jìn)行過(guò)程中，如發(fā)現(xiàn)按原納入標(biāo)準(zhǔn)難以選到合格的病例時(shí)，需分析原因并采取相應(yīng)措施，在不破盲的條件下修改原入選/排除標(biāo)準(zhǔn)。②當(dāng)原設(shè)計(jì)的樣本含量是在不確切信息的假設(shè)條件下估計(jì)的，而期中分析結(jié)果表明指標(biāo)的估計(jì)與期望值不符時(shí)，應(yīng)修改假設(shè)條件，重新計(jì)算樣本含量。對(duì)試驗(yàn)方案的任何修改都應(yīng)在修訂方案中寫(xiě)明。修訂方案需重新得到倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。,,數(shù)據(jù)的正確性對(duì)保證臨床試驗(yàn)的質(zhì)量極為重要，因此必須十分重視。數(shù)據(jù)管理應(yīng)認(rèn)真執(zhí)行以下步驟，以保證試驗(yàn)數(shù)據(jù)的正確。①研究者應(yīng)根據(jù)受試者的原始觀察記錄，保證將數(shù)據(jù)正確、完整、清晰、及時(shí)地載入病例報(bào)告表。②監(jiān)查員須監(jiān)查試驗(yàn)的進(jìn)行是否遵循試驗(yàn)方案（如檢查有無(wú)不符合入選/排除標(biāo)準(zhǔn)的病例等），確認(rèn)所有病例報(bào)告表填寫(xiě)正確完整，與原始資料一致，如有錯(cuò)誤和遺漏，及時(shí)要求研究者改正。修改時(shí)需保持原有記錄清晰可見(jiàn)，改正處需經(jīng)研究者簽名并注明日期。,五、數(shù)據(jù)管理,,③經(jīng)過(guò)監(jiān)查員檢查后的病例報(bào)告表，需及時(shí)送交臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)管理員。對(duì)于完成的病例報(bào)告表在研究者、監(jiān)查員、數(shù)據(jù)管理員之間的傳送應(yīng)有專(zhuān)門(mén)的記錄，收到時(shí)應(yīng)有相應(yīng)的簽名，記錄需妥善保存。④數(shù)據(jù)管理員還需再次檢查病例報(bào)告表，當(dāng)發(fā)現(xiàn)任何問(wèn)題時(shí)，及時(shí)通知監(jiān)查員，要求研究者做出回答。他們之間的各種疑問(wèn)及解答的交換應(yīng)當(dāng)應(yīng)用疑問(wèn)表（QUERYLIST,QUERYFORM，疑問(wèn)表應(yīng)保存?zhèn)洳椤?,⑤數(shù)據(jù)管理員應(yīng)根據(jù)病例報(bào)告表和統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃書(shū)要求，在第一份病例報(bào)告表送到以前建立數(shù)據(jù)庫(kù)DATABASE，并保證其完整、正確和安全。⑥對(duì)每一份病例報(bào)告表應(yīng)由兩個(gè)操作人員獨(dú)立地輸入數(shù)據(jù)庫(kù)中，再用軟件對(duì)兩份輸入結(jié)果進(jìn)行比較，并輸出比較結(jié)果。如果有不一致，需查出原因，加以更正。,,⑦數(shù)據(jù)管理員按病例報(bào)告表中各指標(biāo)數(shù)值的范圍和相互關(guān)系擬定的數(shù)據(jù)檢查，如范圍檢查RANGECHECK和邏輯檢查L(zhǎng)OGICCHECK等?？删帉?xiě)計(jì)算機(jī)程序進(jìn)行檢查，在輸入前控制錯(cuò)誤數(shù)據(jù)輸入，找出錯(cuò)誤的原因加以改正。所有錯(cuò)誤內(nèi)容及修改結(jié)果應(yīng)有詳細(xì)記錄并妥善保存。⑧如試驗(yàn)計(jì)劃中有規(guī)定，可再次對(duì)數(shù)據(jù)庫(kù)中的變量主要是對(duì)主要變量進(jìn)行全部或抽樣的人工檢查VISUALCHECK并與病例報(bào)告表進(jìn)行核對(duì)。,,⑨按照統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃的要求進(jìn)行盲態(tài)審核BLINDREVIEW，盲態(tài)審核是指在最后一份病例報(bào)告表輸入數(shù)據(jù)庫(kù)后，第一次揭盲之前對(duì)數(shù)據(jù)保持盲態(tài)的預(yù)分析審核，以便對(duì)統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃作最后的決定。盲態(tài)審核后考慮是否需剔除某些受試者或某些數(shù)據(jù)；變量是否需作變量變換；是否需定義離群值；是否需在統(tǒng)計(jì)模型中加入某些影響因素作為協(xié)變量；使用參數(shù)統(tǒng)計(jì)方法還是非參數(shù)統(tǒng)計(jì)方法。以上任何決定都需用文件形式記錄下來(lái)。盲態(tài)審核下所作的決定不應(yīng)該在揭盲后被修改。,,⑩在盲態(tài)審核或認(rèn)為所建立的數(shù)據(jù)庫(kù)正確后，將由主要研究者、申辦者、生物統(tǒng)計(jì)學(xué)專(zhuān)業(yè)人員和保存盲底的有關(guān)人員對(duì)數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行鎖定。鎖定后的數(shù)據(jù)文件不允許再作變動(dòng)。在完成以上步驟后由保存盲底的有關(guān)人員作第一次揭盲，將數(shù)據(jù)庫(kù)交生物統(tǒng)計(jì)學(xué)專(zhuān)業(yè)人員進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。,統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃書(shū)STATISTICALANALYSISPLAN。列出統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)集的選擇、主要變量、次要變量、統(tǒng)計(jì)分析方法、療效及安全性評(píng)價(jià)方法等，按預(yù)期的統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果列出統(tǒng)計(jì)分析表。統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃書(shū)的初稿應(yīng)形成于試驗(yàn)方案和病例報(bào)告表之后。在臨床試驗(yàn)進(jìn)行過(guò)程中，可以修改、補(bǔ)充和完善。在盲態(tài)審核時(shí)再次修改完善。但是在第一次揭盲之前必須以文件形式予以確認(rèn)，此后不能再作變動(dòng)。,六、統(tǒng)計(jì)分析,2統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)集（ANALYSISSETS）。需遵循以下兩個(gè)原則1使偏倚達(dá)到最小2控制I類(lèi)錯(cuò)誤的增加確定統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)集的的標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)在盲態(tài)審核時(shí)闡明，并在揭盲之前用文件寫(xiě)明。,,統(tǒng)計(jì)分析人群安全性評(píng)估人群SAFETEYPOPULATION包括所有經(jīng)過(guò)隨機(jī)化分組，至少接受過(guò)一次藥物治療，且有至少一次的治療后安全性評(píng)估的受試者。意向性分析人群INTENTTOTREATITT包括所有經(jīng)過(guò)隨機(jī)化分組，至少接受過(guò)一次藥物治療，且有至少一次治療后有效性評(píng)估的受試者。,符合方案人群PERPROTOCOLPP包括符合下面三個(gè)條件者1有效的基線值。2符合方案,不違背方案中的規(guī)定的入選排除標(biāo)準(zhǔn),完成全部評(píng)估。3依從性良好80120之間。不包括嚴(yán)重違反方案的受試者1違反入選排除標(biāo)準(zhǔn)2合并使用禁用藥物3無(wú)主要變量的基礎(chǔ)數(shù)據(jù),3．缺失值及離群值MISSINGVALUE。病例報(bào)告表中原則上不應(yīng)有缺失值，尤其是重要指標(biāo)（如主要的療效和安全性指標(biāo)）與基本數(shù)據(jù)，如性別、出生日期、入組日期和各種觀察日期等不得缺失。試驗(yàn)中觀察的陰性結(jié)果、測(cè)得的結(jié)果為零和未能測(cè)出者，均應(yīng)有相應(yīng)的符號(hào)表示，不能空缺，以便與缺失值相區(qū)分。對(duì)因病例脫落而導(dǎo)致主要變量缺失值的估計(jì)，可采用最接近一次觀察的結(jié)轉(zhuǎn)簡(jiǎn)記LOCFLASTOBSERVATIONCARRYFORWARD,,離群值問(wèn)題的處理，應(yīng)當(dāng)從醫(yī)學(xué)和統(tǒng)計(jì)學(xué)專(zhuān)業(yè)兩方面去判斷，尤其應(yīng)當(dāng)從醫(yī)學(xué)專(zhuān)業(yè)知識(shí)判斷。離群值的處理應(yīng)在盲態(tài)檢查時(shí)進(jìn)行，如果試驗(yàn)方案未預(yù)先指定處理方法，則應(yīng)在實(shí)際資料分析時(shí)，進(jìn)行包括離群值與去掉離群值后的兩種結(jié)果比較，研究它們對(duì)結(jié)果是否不一致以及不一致的直接原因。,,4．變量轉(zhuǎn)換試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)，應(yīng)根據(jù)以往類(lèi)似的資料，對(duì)所研究的主要的、關(guān)鍵性的變量作出是否要進(jìn)行變量轉(zhuǎn)換TRANSFORMATION的規(guī)定。變量轉(zhuǎn)換的目的是確保資料滿足統(tǒng)計(jì)分析方法的假設(shè)條件。,,5．統(tǒng)計(jì)分析方法臨床試驗(yàn)中數(shù)據(jù)分析所采用的統(tǒng)計(jì)分析方法及統(tǒng)計(jì)模型應(yīng)根據(jù)研究目的、試驗(yàn)方案和觀察指標(biāo)選擇，一般可概括為以下幾個(gè)方面①描述性統(tǒng)計(jì)分析，一般多用于人口學(xué)資料、基線資料和安全性資料，包括對(duì)主要變量和次要變量的統(tǒng)計(jì)描述。②假設(shè)檢驗(yàn)和參數(shù)估計(jì)，這是對(duì)主要變量及次要變量進(jìn)行評(píng)價(jià)和估計(jì)的必不可少的手段。③統(tǒng)計(jì)分析應(yīng)考慮協(xié)變量的影響。對(duì)于一些重要的協(xié)變量如中心、病情、主要變量的基線值等應(yīng)充分考慮其對(duì)預(yù)后的影響，并給予必要的校正。對(duì)哪些協(xié)變量進(jìn)行校正以及選擇校正的方法應(yīng)事先確定。,,６安全性評(píng)價(jià)SAFETYEVALUATION。臨床試驗(yàn)中，病人或試驗(yàn)的受試者在接受試驗(yàn)用藥品后可能會(huì)出現(xiàn)不良醫(yī)學(xué)事件AE，不良事件并不一定與治療有因果關(guān)系。當(dāng)受試者按規(guī)定劑量處于正常用藥的過(guò)程時(shí)，產(chǎn)生非期望的、有害的而且與使用藥物有因果關(guān)系的反應(yīng)稱(chēng)為藥物不良反應(yīng)ADR。臨床試驗(yàn)的資料中應(yīng)當(dāng)盡可能收集受試者出現(xiàn)的所有不良事件的類(lèi)型、嚴(yán)重程度、發(fā)生和持續(xù)的時(shí)間、藥物劑量以及與試驗(yàn)用藥品的關(guān)系。,,根據(jù)統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃書(shū)和統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果，生物統(tǒng)計(jì)學(xué)專(zhuān)業(yè)人員寫(xiě)出統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告，提供給主要研究者作為撰寫(xiě)臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告的素材。統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告的內(nèi)容包括以下幾部分①對(duì)整個(gè)臨床試驗(yàn)中資料的收集和整理過(guò)程的描述，包括入選病例是否符合入選/排除標(biāo)準(zhǔn)；各試驗(yàn)中心是否完成試驗(yàn)方案規(guī)定的觀察病例數(shù)，病例報(bào)告表的填寫(xiě)是否完整；試驗(yàn)過(guò)程中有無(wú)增加新的觀察指標(biāo)；對(duì)脫落病例的處理方法和處理理由；如果是盲法試
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