諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)簡(jiǎn)介

1、08諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎(jiǎng),,獲獎(jiǎng)技術(shù)：人乳頭狀瘤病毒,德國(guó)科學(xué)家哈拉爾德?楚爾?豪森（Harald zur Hausen）因發(fā)現(xiàn)引發(fā)子宮頸癌的人乳頭狀瘤病毒，獲得08年的諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。人乳頭狀瘤病毒，簡(jiǎn)稱HPV，70％的宮頸癌與HPV－16和HPV－18有關(guān)系，這種病毒是導(dǎo)致宮頸癌的罪魁禍?zhǔn)住?人乳頭狀病毒,08諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲獎(jiǎng)人,德國(guó)科學(xué)家哈拉爾德?楚爾?豪森及兩名法國(guó)科學(xué)家弗朗索瓦絲?巴爾－西諾西和克?蒙塔尼。,人類乳頭狀瘤病毒（H

2、uman papillomavirus，HPV）是一種嗜上皮性病毒，在人和動(dòng)物中分布廣泛，有高度的特異性，長(zhǎng)期以來(lái)，已知HPV可引起人類良性的腫瘤和疣，如生長(zhǎng)在生殖器官附近皮膚和粘膜上的人類尋常疣、尖銳濕疣以及生長(zhǎng)在粘膜上的乳頭狀瘤。HPV是一種具有種屬特異性的嗜上皮病毒，屬雙鏈閉環(huán)的小DNA病毒，包含約8000個(gè)堿基對(duì)。其中包括8個(gè)早期開(kāi)放讀碼框架（E1-E8）、2個(gè)晚期讀碼框架和1個(gè)非編碼長(zhǎng)控區(qū)。在早期開(kāi)放讀碼框架中，E6和E7基因

3、對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)刺激最為重要，E6、E7編碼的E6、E7蛋白引起宮頸上皮細(xì)胞永生化。而晚期讀碼框L1和L2基因分別編碼HPV的主要和次要衣殼蛋白，組裝成HPV的衣殼。自從1976年zur Hansen提出HPV可能是性傳播致癌因素以來(lái)，HPV感染與宮頸癌關(guān)系的研究成為腫瘤病毒病因研究的熱門(mén)課題。,人乳頭狀瘤病毒基本概念,病毒分析已經(jīng)發(fā)現(xiàn)100種類型的人乳頭狀瘤病。發(fā)現(xiàn)其中6型和11型危險(xiǎn)性低，發(fā)育異常也很少；而16、18、31、33、35、4

4、5型則具有高危險(xiǎn)性，?？梢鸢l(fā)育異常。而絕大多數(shù)肛門(mén)人乳頭狀瘤病毒感染都是6型和11型。 　　人乳頭狀瘤病毒至少引起人類10余種疾病。常見(jiàn)的為尋常疣，學(xué)齡兒童的發(fā)病率高達(dá)50%。它還可引起多種性傳播疾病，其中最主要的為尖銳濕疣。而引起手、足部位 “尋常疣”的HPV與在生殖器和肛門(mén)區(qū)域引起疣的HPV是不同。 　　某些類型的人乳頭狀瘤病毒還與生殖道惡性病變的發(fā)生有關(guān)，如子宮頸癌、肛門(mén)癌、陰道癌和陰莖癌。但在生殖器或肛門(mén)周圍能引起外生型疣

5、的人乳頭狀瘤病毒類型并不會(huì)引起癌癥,人乳頭狀瘤病毒對(duì)人體的危害,病毒發(fā)現(xiàn)的意義,在于高危型人乳頭瘤狀病毒檢測(cè)在宮頸病變?cè)\治中的應(yīng)用,,,,目的探討對(duì)官頸病變患者進(jìn)行高危型人乳頭瘤狀病毒（HPV-DNA）檢測(cè)及追蹤的臨床意義。方法對(duì)228倒宮頸細(xì)胞學(xué)檢查異常的宮頸病變患者進(jìn)行高危型人乳頭瘤狀病毒（HPV-DNA）檢測(cè)．對(duì)檢測(cè)的HPV-DNA陽(yáng)性患者（陽(yáng)性組）和HPV—DNA陰性患者（陰性組）的細(xì)胞學(xué)檢查、陰道鏡下定位活檢病理學(xué)檢查結(jié)果進(jìn)行

6、分析對(duì)比，并對(duì)HPV—DNA陽(yáng)性患者一年后的轉(zhuǎn)歸情況進(jìn)行追蹤。結(jié)果（1）228例宮頸細(xì)胞學(xué)檢查異?；颊咧?，感染高危型人乳頭瘤狀病毒（HPV-DNA陽(yáng)性）159倒，感染率69．7％。（2）細(xì)胞學(xué)檢查診斷：HPV-DNA陽(yáng)性組鱗狀上皮內(nèi)病變（SIL）發(fā)生率17．6％（28／159），顯著高于HPV-DNA陰性組1．45％（1／69）（P〈0．01）。（3）陰道鏡及組織病理學(xué)檢查：陽(yáng)性組宮頸癌及癌前病變發(fā)生率28．3％（45／159），顯著高

7、于HPV-DNA陰性組宮頸癌及癌前病變發(fā)生率2．9％（2／69）（P〈0．01）。（4）HPV-DNA陽(yáng)性患者一年后轉(zhuǎn)陰率88＋4％（130／147）．11．6％（17／147）的患者持續(xù)感染，宮頸炎患者HPV—DNA轉(zhuǎn)陰率最高92．2％。結(jié)論高危型人乳頭瘤狀病毒（HPV-DNA）感染者是宮頸癌及癌前病變的高危人群，檢測(cè)和追蹤高危型HPV感染對(duì)及時(shí)發(fā)現(xiàn)癌前病變及宮頸癌有重要的價(jià)值。,人乳頭狀瘤病毒傳染途徑,人乳頭狀瘤的患者和攜帶者是主要

8、的傳染源。在美國(guó)，人乳頭狀瘤病毒感染是最常見(jiàn)的性傳播疾病之一。它的感染性很強(qiáng)，最常由性接觸傳播，它可以在疣未產(chǎn)生前或未出現(xiàn)明顯癥狀的情況下就傳染給他人。另外，密切接觸、皮膚擦傷、嬰兒通過(guò)感染的產(chǎn)道、自身接種（通過(guò)抓搔傳染到身體的其它部位）和污染物傳播也是比較常見(jiàn)的傳播途徑。 　　感染人乳頭狀瘤病毒的危險(xiǎn)因素 　　1、有多個(gè)性伴侶； 　　2、過(guò)早的性生活（在16歲之前）； 　　3、吸煙； 　　4、患有其它性傳染??； 　　5、因

9、為臨床治療、艾滋病和其它原因而導(dǎo)致的免疫系統(tǒng)缺陷，使得機(jī)體抵抗力下降。,人乳頭狀瘤病毒臨床表現(xiàn),多數(shù)肛門(mén)生殖器疣都沒(méi)有明顯癥狀，但患者多有肛門(mén)瘙癢、燒灼等癥狀。人乳頭狀瘤病毒感染潛伏期時(shí)多沒(méi)有任何癥狀，出現(xiàn)癥狀時(shí)估計(jì)感染已經(jīng)有3個(gè)月或幾年了。,人乳頭狀瘤病毒預(yù)防,預(yù)防人乳頭狀瘤病毒主要是避免性接觸傳播。性生活時(shí)使用避孕套可以幫助預(yù)防HPV的傳播。臨床研究已經(jīng)顯示那些經(jīng)常使用避孕套的男性比那些偶爾使用避孕套或從來(lái)不使用避孕套的男性，患上生

10、殖疣的機(jī)會(huì)更少。 　　夫妻之間保持忠貞（沒(méi)有婚外性關(guān)系）也是很好的保護(hù)方法。有HPV的人在與人發(fā)生性關(guān)系之前應(yīng)告訴對(duì)方，做好防護(hù)措施。并且，在有生殖器或肛門(mén)周圍疣的情況下也不應(yīng)發(fā)生性關(guān)系。 　　臨床研究還顯示，包皮切除術(shù)對(duì)于抵抗人乳頭狀瘤病毒的感染可以起到一個(gè)保護(hù)作用，生殖疣常好發(fā)于沒(méi)有行過(guò)包皮切除術(shù)的男性。另外，包皮切除術(shù)還可使陰莖癌的發(fā)生率降低1/10。 　　由于大多數(shù)的子宮頸癌的發(fā)生都與人乳頭狀瘤病毒傳染有關(guān)，所以子宮頸癌的

11、篩查很重要。它可以在腫瘤擴(kuò)散以前就得到早期的發(fā)現(xiàn)和治療。所有性生活活躍的婦女或所有年齡在18歲以上的婦女，都應(yīng)定期進(jìn)行婦產(chǎn)科檢查。其中要包括能發(fā)現(xiàn)子宮頸周圍異常細(xì)胞的巴氏試驗(yàn)（Pap test）。,人乳頭狀瘤病毒治療,人乳頭狀瘤病毒本身無(wú)法治愈，治療的主要目的的緩解癥、治療疣體?；颊呖梢宰孕惺褂玫乃幬镉?.5% podofilox、5% imiquimod軟膏(咪喹莫特軟膏)以及凝膠，需要在醫(yī)生指導(dǎo)下使用的藥物有10％-25％的鬼臼毒素

12、酊、80％-90％的三氯醋酸。另外，干擾素、激光也可用于治療。確診為尖銳濕疣后推薦使用革疣擦劑.,人乳頭狀瘤病毒感染與宮頸癌,Hpv感染與宮頸癌,HPV感染與宮頸癌的危險(xiǎn)性,HPV感染與宮頸癌的關(guān)系最初在19世紀(jì)70年代提出，此后許多流行病學(xué)和分子學(xué)研究均毫無(wú)疑問(wèn)的證實(shí)了HPV與宮頸癌的病因?qū)W聯(lián)系。Bosch和Manos等通過(guò)收集來(lái)自22個(gè)國(guó)家的宮頸癌活檢標(biāo)本作PCR檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)99.7%的腫瘤中都可以檢測(cè)到HPV DNA，而且各國(guó)間無(wú)顯

13、著差異。這是迄今為止所報(bào)道人類腫瘤致病因素中的最高檢出百分?jǐn)?shù)，同時(shí)表明HPV感染與宮頸癌的相關(guān)具有普遍意義。,）,,病例-對(duì)照研究是檢驗(yàn)病因假說(shuō)的一種分析流行病學(xué)方法。不論是在拉丁美洲采用準(zhǔn)確性較低的檢測(cè)技術(shù)（FISH）進(jìn)行的大規(guī)模流行病學(xué)研究，還是采用較高靈敏度檢測(cè)技術(shù)（PCR，HC-II）的研究,所有的結(jié)果均顯示HPV感染與宮頸癌有明顯的相關(guān)性（OR=3.6-254.2），尤其是HPV16型和18型。Muňoz等在哥倫比亞和西班牙（

14、宮頸癌發(fā)病率前者比后者高8倍）進(jìn)行的人群基礎(chǔ)上的病例-對(duì)照研究中，包括436例組織學(xué)確診的病例和隨機(jī)抽取的387例來(lái)自病例所在人群的對(duì)照，同時(shí)采用了三種HPV DNA檢測(cè)技術(shù)（ViraPap、SH 和PCR）。這一研究避免了人群和地區(qū)的選擇性偏移，同時(shí)又考慮到檢測(cè)技術(shù)間的差異，在調(diào)整了一些混雜因素后三種檢測(cè)方法都得出相同的結(jié)論：在兩個(gè)國(guó)家中HPV16，18，31，33和35型與宮頸癌均呈強(qiáng)相關(guān)性，提示HPV與宮頸癌具有病因關(guān)系。隊(duì)列研究

15、是用來(lái)驗(yàn)證疾病病因假說(shuō)另一種重要的分析流行病學(xué)方法，它能夠直接體現(xiàn)HPV感染與宮頸癌發(fā)生的時(shí)序性，更有力地驗(yàn)證病因假說(shuō)。Campion對(duì)100例輕度宮頸上皮內(nèi)病變（CIN I）隨訪了兩年多，56%的HPV16，18陽(yáng)性者進(jìn)展為重度宮頸上皮內(nèi)病變（CIN III），而HPV6陽(yáng)性的對(duì)象僅20%發(fā)生進(jìn)展。Murthy等用原位雜交方法的研究顯示，63例宮頸不典型增生發(fā)展為原位癌，對(duì)組織標(biāo)本檢測(cè)HPV16/18，陽(yáng)性率為68.3%，而44例非進(jìn)

16、展性不典型增生其陽(yáng)性率為27.3%，相對(duì)危險(xiǎn)度為5.9（95%CI：2.5-14.1）,具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此外，在細(xì)胞學(xué)和分子生物學(xué)方面也獲得了人乳頭狀瘤病毒致癌的有力證據(jù)。1995年WHO和IARC已將HPV確定為是宮頸癌的病因,HPV型別與宮頸癌,生殖道感染HPV最常見(jiàn)的型別即16,18,6,11型。HPV6和11型經(jīng)常感染外陰、肛門(mén)、陰道等部位，屬于低危型別，濕疣或?qū)m頸上皮內(nèi)低度病變婦女中多常見(jiàn)，與宮頸浸潤(rùn)癌無(wú)明顯關(guān)聯(lián)；而16

17、和18型則屬于高危型別。來(lái)自世界各國(guó)的宮頸癌組織標(biāo)本的研究發(fā)現(xiàn)，HPV16和18型感染率最高，在檢出的所有型別中，HPV16占50%，HPV18占14%，HPV45占8%，HPV31占5%，其它型別的HPV占23%。HPV的型別與宮頸癌的病理類型有關(guān)，在宮頸鱗狀上皮細(xì)胞癌中HPV16占主要地位（51%的鱗狀上皮細(xì)胞癌標(biāo)本），而在宮頸腺狀上皮細(xì)胞癌（56%腺狀上皮細(xì)胞癌標(biāo)本）和宮頸腺鱗細(xì)胞癌（39%腺鱗細(xì)胞癌標(biāo)本）中HPV18占主要地位。

18、HPV16、18型感染很普遍，沒(méi)有明顯的地區(qū)差異，有些HPV型別有地理位置的差異。我國(guó)HPV感染型別中52和58型檢出率較高。在臺(tái)灣進(jìn)行的一項(xiàng)研究也表明，52和58型較常見(jiàn)。HPV45型在非洲西部宮頸癌組織中很常見(jiàn)，而HPV39和59型僅在美洲的中部和南部宮頸癌組織中出現(xiàn)。,HPV感染在宮頸癌自然史中的作用,HPV感染生殖道是一個(gè)長(zhǎng)期的過(guò)程，可潛伏在細(xì)胞內(nèi)若干年，一旦機(jī)體免疫力降低，潛伏的病毒可恢復(fù)活動(dòng)。HPV感染過(guò)程通常分為潛伏感染期

19、、亞臨床感染期、臨床癥狀期和HPV相關(guān)的腫瘤期。宮頸癌也有一系列的前驅(qū)病變，即宮頸上皮不典型增生，在病理上稱宮頸上皮內(nèi)瘤變（CIN），通常又根據(jù)嚴(yán)重程度分成三級(jí)：宮頸上皮內(nèi)輕度瘤變（CIN I）、宮頸上皮內(nèi)中度瘤變（CIN II）和宮頸上皮內(nèi)高度瘤變（CIN III），這些癌前病變均有可能發(fā)展為宮頸浸潤(rùn)癌。,,在某些自然的或?qū)嶒?yàn)條件下，HPV病毒誘發(fā)的乳頭狀瘤雖具有轉(zhuǎn)化為鱗狀上皮細(xì)胞癌的傾向，然而并不是所有的HPV感染者和CIN都會(huì)進(jìn)展

20、為癌。對(duì)于大多數(shù)乳頭狀瘤，這種轉(zhuǎn)化還需要其它輔助因子的存在，例如吸煙、化學(xué)物質(zhì)、宿主因素（例如HIV感染）和環(huán)境協(xié)同因素等，均對(duì)疣、乳頭狀瘤轉(zhuǎn)為惡性腫瘤有致突變及啟動(dòng)作用。有學(xué)者提出了HPV與HSV協(xié)同作用誘發(fā)宮頸亞性轉(zhuǎn)化的假說(shuō)：特異性乳頭狀瘤病毒感染正常細(xì)胞導(dǎo)致乳頭狀瘤細(xì)胞增生，在HSV感染的啟動(dòng)下，引起宮頸表皮內(nèi)惡性轉(zhuǎn)化的發(fā)生，最后導(dǎo)致浸潤(rùn)癌。這一假說(shuō)還需進(jìn)一步驗(yàn)證。,,有關(guān)HPV感染和CIN對(duì)象轉(zhuǎn)歸的研究有很多。一些前瞻性研究顯示

21、，HPV感染陽(yáng)性的婦女在2年內(nèi)有15-28%進(jìn)展為宮頸鱗狀上皮內(nèi)病變（SIL），尤其是HPV 16和18型感染危險(xiǎn)性更高。HPV陽(yáng)性婦女能否進(jìn)展到宮頸上皮內(nèi)高度病變和癌癥，與HPV的型別有很大聯(lián)系。有研究顯示在宮頸低度病變的婦女中，高危型別HPV感染陽(yáng)性的婦女宮頸病變進(jìn)展的危險(xiǎn)性大于低危型HPV感染或HPV陰性的婦女。此外，HPV DNA劑量水平、HPV首次感染的時(shí)間等也很重要。,選擇原因,健康是一個(gè)人奮斗的資本，健康是一家人幸福生活的