基于基因表達譜及序列特征的轉錄調控關系挖掘.pdf

1、基因轉錄調控在生物體中廣泛存在,并對生物體行使正常的生理功能起著至關重要的作用。對基因調控網絡進行研究,有助于增進人們對生物系統(tǒng)特征的了解。實驗技術的進步,尤其是包括微陣列芯片技術在內的高通量實驗的廣泛開展,使得生物學數據海量涌現。利用微陣列等高通量數據進行轉錄調控關系挖掘的生物信息學方法研究,也逐漸得到了學術界的廣泛關注。
　　然而,目前眾多的基因轉錄調控的生物信息學研究,仍然存在以下多個問題:相當一部分工作是圍繞著某一個具體的

2、生理、病理問題,設計有針對性的濕實驗,再對得到的實驗數據進行挖掘,這類方法缺少推廣性;而另外一些宏觀層次的工作往往引入了復雜的模型,沒有對基因表達譜數據本身特征或性質進行進一步的提取和挖掘;還有一些工作對轉錄調控關系元的序列特征進行了分析,但只考慮了已知的模式或特征結構,在數據挖掘方面具有一定的偏性;另外一些工作使用了基于微陣列或染色質免疫共沉淀芯片等數據所得到的轉錄調控關系強度,但由于這些數據本身敏感性的問題,具有較大誤差。
　

3、　為了解決上述問題,本文基于基因微陣列表達譜及序列特征就轉錄調控關系挖掘方法展開研究,并取得了如下成果:
　　首先,利用微陣列表達譜進行調控關系挖掘的新參數體系的構建。從微陣列所表示的基因表達水平出發(fā),引入及提出包括表達譜相關性、動態(tài)變化范圍,以及表達水平矢量等多種參數或方法,描述了轉錄調控關系元表達水平相似度、動態(tài)變化范圍差異、統(tǒng)計性質差異、各條件下表達水平的一致性程度等特性,用以進行轉錄調控關系分析。結合轉錄因子與靶基因的功能

4、共注釋分析,衡量轉錄調控關系元功能一致性,提高模型預測的準確度。在此基礎上,使用貝葉斯模型對幾組參數進行整合,以獲得轉錄調控關系的存在概率。同時,為增強預測的效能和可信度,提出了聯(lián)合似然比來描述成對參數的性質。利用時序微陣列數據中所體現的擾動的時延特性,選取合適的參數,輔助判定轉錄調控關系方向性,從而得到了完整的轉錄調控關系,為準確構建基因調控網絡打下基礎。
　　其次,提出了微陣列表達譜特征的無監(jiān)督機器學習與優(yōu)化方法。參數化的學習

5、,固然可以給出直觀的參數,便于后續(xù)的分析研究。但是將高維的微陣列數據進行參數化提取信息,可能會導致信息損失,或產生先入為主的偏性。另一方面,微陣列數據中包含的大量噪聲也會對轉錄調控關系挖掘帶來負面影響。有鑒于此，以無監(jiān)督的機器學習降維算法,代替經驗的參數選擇,提取有代表性的表達量信息,并排除干擾信息影響,進行轉錄調控關系的挖掘。定義了轉錄調控關系對的表達模式參數,通過非負矩陣分解以及主成分分析來提取表達水平的主要特征,提高了轉錄調控關系

6、預測的準確率。
　　第三，提出調控關系元序列特征的無偏提取方法。受微陣列表達譜原理的局限,某些隨條件或時序變化較小的基因所參與的轉錄調控關系難以通過分析微陣列表達譜數據而獲得。因此,對轉錄調控關系元的序列特征進行考察是很有必要的。利用氨基酸序列的特征,結合數學降維算法,提取轉錄調控元的序列特征。結合先驗知識,通過機器學習方法訓練模型參數,提出尋找轉錄調控關系元的特征序列的無偏提取方法。同時還使用空間向量作為特征序列的數學表示方法,

7、構建合適的模型,將序列特征與轉錄調控關系存在與否聯(lián)系起來。結果表明基于序列進行轉錄調控關系挖掘是可行的。進一步的分析證明,不同的特征選取方法與聚類方法,對結果的影響不大。通過進一步改進特征提取方法,可以得到更為理想的預測準確度?？傊?使用序列信息構建的向量空間模型可以較為有效地預測出轉錄調控關系的存在。該方法具有其重要性和可行性,與基于微陣列進行轉錄調控關系的方法可以互為補充和參照。
　　不同于其它通過全局計算微陣列表達譜的基因調

8、控網絡構建方法,本文通過尋找多種參數,輔以其它生物學知識,挖掘轉錄調控關系元與其表達譜之間的聯(lián)系,構建較為精細而準確的基因調控網絡。并結合轉錄因子與靶基因無偏序列特征提取的方法,發(fā)展利用序列特征進行轉錄調控關系預測的新方法。最終,建立了一套結合不同數據源、利用多種策略進行轉錄調控關系挖掘的綜合性方法。這套方法可以在一定程度上避免或者減少現有方法的不足,提高轉錄調控關系挖掘的靈敏性和覆蓋度,從而促進對以基因調控網絡為代表的生化網絡乃至整個

9、生物學系統(tǒng)的了解。全文研究內容層層遞進,互為支撐。
　　本文的主要創(chuàng)新點包括:利用微陣列表達譜進行轉錄調控關系挖掘的新參數體系的構建;微陣列表達譜特征的無監(jiān)督機器學習與優(yōu)化;轉錄調控關系元序列特征的無偏提取。幾方面研究互相支持和補充,用于轉錄調控關系的預測和挖掘。此外,從方法學研究來說,本研究具有較強的通用性和可拓展性。同時,疾病的遺傳學檢驗日益成為研究的熱點,目前來看,微陣列是最適用于這一領域的分析手段。因此,所建立的這一系列快