復(fù)雜性狀遺傳風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)的統(tǒng)計(jì)方法研究.pdf

1、這篇博士論文主要研究基于復(fù)雜性狀或疾病的，構(gòu)建風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的統(tǒng)計(jì)遺傳學(xué)方法。隨著復(fù)雜疾病研究的不斷深入，研究者檢測(cè)并收集了大量與復(fù)雜疾病相關(guān)聯(lián)的遺傳變異(如單核苷酸多態(tài)性等)。而基于這些探測(cè)到的遺傳或環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)因子而構(gòu)建成的遺傳風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型將推進(jìn)醫(yī)學(xué)和臨床的發(fā)展。但是迄今為止，用現(xiàn)有方法構(gòu)建的遺傳風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的精確度都不理想。而與此同時(shí)，全基因組關(guān)聯(lián)分析的發(fā)展也激發(fā)了研究者基于高維數(shù)據(jù)構(gòu)建風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的興趣。本論文提出了同時(shí)適用于基于現(xiàn)有

2、的風(fēng)險(xiǎn)遺傳變異或環(huán)境因子的，以及基于全基因組高維序列數(shù)據(jù)的非參數(shù)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型。此外，該風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型可以考慮到基因與基因，基因與環(huán)境之間的互作，從而進(jìn)一步提高了風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)的精確度。其中“前向ROC”方法主要適用于病例與對(duì)照的序列數(shù)據(jù)的分析需求，而CORC方法則適用于基于家系產(chǎn)生序列數(shù)據(jù)的遺傳風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)。
　　 第一章引導(dǎo)和概述了復(fù)雜疾病研究的發(fā)展和現(xiàn)狀。特別闡述了用于檢測(cè)在疾病形成過(guò)程中具有重要作用的遺傳因子而展開(kāi)的全基因組關(guān)聯(lián)分析的

3、發(fā)展。在此基礎(chǔ)上，本論文介紹了疾病遺傳風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)的發(fā)展歷史，從最初的孟德?tīng)栃誀畹饺缃竦某Ｒ?jiàn)復(fù)雜疾病，分析了復(fù)雜性狀與孟德?tīng)栃誀钤陬A(yù)測(cè)上存在的差異。最后，簡(jiǎn)要闡述了ROC曲線的理論以及其在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)診斷中所發(fā)揮的作用，其中最優(yōu)化ROC曲線的理論，構(gòu)成了本論文中構(gòu)建復(fù)雜疾病的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的基礎(chǔ)和根基。
　　 第二章主要介紹了適用于病例與對(duì)照的高維序列數(shù)據(jù)的遺傳風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)方法(前向ROC方法)。該方法基于最優(yōu)化的ROC曲線提出，采用向前選擇

4、法選取具有預(yù)測(cè)效應(yīng)的遺傳或環(huán)境因子，通過(guò)最優(yōu)化ROC曲線下的AUC值進(jìn)行篩選，最終構(gòu)建出面向復(fù)雜性狀或疾病的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型。該方法不僅適用于基于現(xiàn)有因子的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)，也可用于基于全基因組的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)，并從大量的候選因子中篩選出有效的預(yù)測(cè)因子，并同時(shí)考慮基因與基因之間，基因與環(huán)境之間的互作，提高預(yù)測(cè)的精確度。通過(guò)仿真試驗(yàn)比較了該方法與常用的幾種風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)方法在不同疾病模型下的優(yōu)劣。同時(shí)，對(duì)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎進(jìn)行了基于現(xiàn)有風(fēng)險(xiǎn)因子和基于全基因組的兩種風(fēng)險(xiǎn)

5、預(yù)測(cè)模型的構(gòu)建，挖掘了HLA-DRB1和PTPN22在風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)中的重要位置。
　　 第三章主要介紹了適用于家系來(lái)源的序列數(shù)據(jù)的遺傳風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型(CORC方法)。迄今為止，遺傳風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)的方法，尤其是基于家系的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的構(gòu)建方法還相當(dāng)?shù)挠邢?，因此在之前提出的基于病例與對(duì)照的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)方法(前向ROC方法)的基礎(chǔ)上，引入聚類的技術(shù)，同時(shí)考慮家系內(nèi)部的個(gè)體相關(guān)性，構(gòu)建出用于家系數(shù)據(jù)的復(fù)雜性狀或疾病的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型。該方法同

6、樣可以分析高維數(shù)據(jù)，并考慮基因與基因、基因與環(huán)境之間的互作，達(dá)到較好的精確度。通過(guò)仿真試驗(yàn)，本研究比較了該方法與常用的幾種基于家系的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)方法在不同的家系結(jié)構(gòu)和疾病模型下表現(xiàn)的優(yōu)劣。同時(shí)，以兒童品行障礙疾病(Conduct Disorders)的家系序列為實(shí)例，應(yīng)用該新方法在家系數(shù)據(jù)上構(gòu)建了遺傳風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)的模型，其預(yù)測(cè)的精確度AUC值為0.6908。
　　 第四章總結(jié)和歸納了基于復(fù)雜疾病的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的特征，并展望了其未來(lái)的應(yīng)用