2-對三氟甲苯-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯的合成.pdf

1、含氟化合物2-對三氟甲苯-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯是一種新型藥物的重要中間體,該藥物用來抑制治療過氧化物酶體活性受體增生(簡稱hPPARs)。目前國內(nèi)還沒有廠家生產(chǎn)該類藥物,國外文獻(xiàn)報(bào)道合成的也不多。本文主要以對三氟甲基氯苯為原料,用還原性金屬粉末還原生成的三(三苯基磷)合鎳(O)作為催化劑,將對三氟甲基氯苯轉(zhuǎn)化為對三氟甲基苯甲腈,然后與H2S發(fā)生加成反應(yīng),生成對三氟甲基苯硫酰胺,再用硫酰氯將乙酰乙酸乙酯氯化成2-氯乙酰乙酸乙酯,最后

2、對三氟甲基苯硫酰胺與2-氯乙酰乙酸乙酯縮合成環(huán)生成目標(biāo)產(chǎn)品2-對三氟甲苯-4-甲基5-噻唑甲酸乙酯。另外對其他苯甲腈系列與硫化氫加成反應(yīng)作了進(jìn)一步探討來合成相應(yīng)的苯硫酰胺衍生物。首先用對三氟甲基氯苯為原料,以三(三苯基膦)合鎳(O)為催化劑,和KCN反應(yīng)合成對三氟甲基苯甲腈,實(shí)驗(yàn)研究了影響收率的各個(gè)因素,通過實(shí)驗(yàn)得到了較優(yōu)的反應(yīng)條件為:反應(yīng)溫度控制在40℃,反應(yīng)時(shí)間為4h,實(shí)驗(yàn)中催化劑三苯基膦的用量為25mmol(相對于0.68mol對

3、三氟甲基氯苯,0.68molKCN,10mmolNiCl2,60mmol鋅粉),原料的轉(zhuǎn)化率達(dá)85％,收率為83%,產(chǎn)品經(jīng)IR和GC-MS檢測,結(jié)構(gòu)正確。以自制的對三氟甲基苯甲腈為原料,以乙醇鈉作催化劑,和硫化氫加成反應(yīng)生成對三氟甲基苯硫酰胺,通過實(shí)驗(yàn)確定了較優(yōu)的反應(yīng)條件為:反應(yīng)溫度為室溫(20℃,溫度對收率影響不大),反應(yīng)時(shí)間12h,用乙醇鈉作催化劑,以甲醇作溶劑。產(chǎn)品純度較高,液相色譜分析達(dá)99.7%,收率為90%,經(jīng)GC-MS檢測

4、,結(jié)構(gòu)正確。苯硫酰胺的相關(guān)衍生物的合成也取得了較理想的實(shí)驗(yàn)結(jié)果,得到了較優(yōu)的反應(yīng)條件,苯硫酰胺的收率為70%,對羥基苯硫酰胺收率為90%,對甲基苯硫酰胺收率為88%。用氯氣氯化合成2-氯乙酰乙酸乙酯,選擇性只有64.3%,摩爾收率為58%。以硫酰氯作氯代試劑和乙酰乙酸乙酯直接反應(yīng)合成產(chǎn)品2-氯乙酰乙酸乙酯,實(shí)驗(yàn)中用過氧化二苯甲酰為引發(fā)劑,硫酰氯和乙酰乙酸乙酯的摩爾比為1:1,開始反應(yīng)溫度在0～5℃,然后靜置過夜,使原料轉(zhuǎn)化完全,收率為9