孕期鄰苯二甲酸酯暴露及其對生殖健康影響的研究.pdf

1、研究目的：
　　鄰苯二甲酸酯(Phthalic Acid Esters，簡稱PAEs，別名酞酸酯)，作為增塑劑被廣泛應用于各種商品、藥品以及個人護理產(chǎn)品之中。該類物質(zhì)所帶來的健康效應，尤其是對生殖系統(tǒng)的影響，引起了學者們的廣泛注意。孕婦和兒童相對于一般人群對PAEs暴露更為敏感。有研究表明PAEs暴露與母體子宮肌瘤等疾病有關(guān)，還可能引起胎兒早產(chǎn)以及后代生長發(fā)育遲緩等不良后果，孕婦PAEs暴露與潛在的生殖健康效應有待于進一步的研究證

2、實。本研究目的為評估孕期人群鄰苯二甲酸酯的內(nèi)暴露水平，并對其生殖健康影響進行探索。
　　研究內(nèi)容和方法：
　　1.孕期人群PAEs內(nèi)暴露水平數(shù)據(jù)庫建立及內(nèi)暴露影響因素分析：應用固相萃取-三重四極桿高效液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)(SPE-HPLC-ESI-MS/MS)檢測人群孕期PAEs單酯代謝物水平，同時結(jié)合問卷調(diào)查和分娩住院記錄收集整理研究對象基本人口學信息、生活方式和疾病情況等資料，應用多因素有序logistic回歸進行PAE

3、s暴露的影響因素分析；
　　2.PAEs暴露與生殖健康影響的劑量-效應關(guān)系研究：進行PAEs孕期內(nèi)暴露水平與早產(chǎn)、低出生體重、臍血激素水平、胎盤相關(guān)功能性基因表達、子宮肌瘤發(fā)生的關(guān)聯(lián)性研究。通過母親-新生兒隊列結(jié)合多因素統(tǒng)計分析模型，研究孕期鄰苯二甲酸酯暴露對胎兒生殖系統(tǒng)發(fā)育的影響，以探討孕期PAEs暴露生殖毒性效應標志物篩選；
　　3.環(huán)境介質(zhì)及食品中PAEs暴露評估及風險評價：一方面通過內(nèi)暴露水平估算日暴露量，另一方面依

4、據(jù)主要環(huán)境介質(zhì)中(空氣、飲用水、土壤及主要食品中)PAEs的水平進行日暴露評估；同時應用風險指數(shù)和風險系數(shù)的計算對鄰苯二甲酸酯的非致癌影響進行風險評價。
　　研究結(jié)果：
　　1、孕期人群PAEs內(nèi)暴露水平數(shù)據(jù)庫建立及內(nèi)暴露影響因素分析：通過304名孕婦孕三期尿樣，五種PAEs單酯MMP、MEP、MBP、MBzP和MEHP水平經(jīng)肌酐調(diào)整后中位數(shù)分別為122.0253μtg/g、29.9436μg/g、17.4816μg/g、0

5、.8030μg/g、63.0423μg/g。同時，針對部分胎兒臍血水平進行評估，100名胎兒臍血清中五種鄰苯代謝產(chǎn)物MMP、MEP、MBP、MBzP和MEHP中位數(shù)分別為26.74ng/mL、12.47 ng/mL、18.52 ng/mL、3.57 ng/mL、5.54 ng/mL?；谏鲜鲅芯?，結(jié)合孕婦日常生活資料和住院住院記錄，歸納了12種可疑暴露因素。結(jié)果顯示，孕期燙染發(fā)趨向于MMP、MBP、MEHP暴露的危險因素，文化程度逐級增

6、高趨向于MMP、MBP、MBzP、MEHP暴露保護因素，孕期使用塑料飯盒趨向于MEP暴露的危險因素。
　　2、PAEs暴露與生殖健康影響的劑量-效應關(guān)系研究：
　　(1)PAEs暴露與早產(chǎn)關(guān)聯(lián)性的研究：應用條件Logistic回歸模型進行關(guān)聯(lián)性分析，結(jié)果顯示，MMP和MBP單酯水平與早產(chǎn)風險之間關(guān)聯(lián)性具有統(tǒng)計學意義；高水平的MEP和MBP(Quartile4)與早產(chǎn)風險之間的關(guān)聯(lián)有統(tǒng)計學意義，OR值分別為3.572(95％C

7、I1.937-11.436)、2.315(95％CI1.115-8.405)。
　　(2)PAEs暴露與新生兒體重關(guān)聯(lián)性的研究：結(jié)果顯示，PAEs單酯水平與新生兒體重關(guān)聯(lián)性具有統(tǒng)計學意義的部分包括，MMP的Quartile2(OR=2.23，95％CI(1.44-3.68))，MEP的Quartile4(OR=1.88，95％CI(1.20-2.37))，MBP的Quartile3(OR=1.73，95％CI(1.25-1.76)

8、)，MEHP的 Quartile2(OR=1.78，95％CI(1.09-3.15))，MEHP的Quartile3(OR=2.03，95％CI(1.29-3.26))。
　　(3)PAEs暴露與臍血激素水平關(guān)聯(lián)性的研究：在雌二醇和睪酮研究中，結(jié)果顯示MMP濃度、Quartile4部分的MEHP濃度組、Quartile3和Quartile4部分的MEP濃度組與激素水平負相關(guān)。針對INSL3，INHB和SHBG的研究中，合并INSL

9、3和SHBG之后的激素水平，與MBP的Quartile3和Quartile4部分的關(guān)聯(lián)性具有統(tǒng)計學意義，與MEHP的Quartile2和Quartile3部分的關(guān)聯(lián)性具有統(tǒng)計學意義。
　　(4)PAEs暴露與胎盤功能性基因關(guān)聯(lián)性的研究：三種基因表達水平的中位數(shù)分別3betaHSD(6.892×104)，CYP11A1(3.825×104)，P450C17(1.878×104)，調(diào)整BMI、分娩孕周、月經(jīng)周期等因素后，基因表達水平與

10、鄰苯二甲酸酯代謝物水平間存在關(guān)聯(lián)，三種類固醇生成酶中，3b-HSD最敏感，其水平與CYP11A1、P450C17都存在相關(guān)關(guān)系，使用主成分分析提取特征值，使3種基因水平作為一個因變量進入多因素回歸模型，本研究發(fā)現(xiàn)MEP含量與基因表達水平關(guān)聯(lián)性具有統(tǒng)計學意義，Quartile3部分的MEP含量與基因表達水平呈負相關(guān)，較低濃度MEHP組與基因表達水平關(guān)聯(lián)性同樣具有統(tǒng)計學意義。
　　(5)PAEs暴露與子宮肌瘤關(guān)聯(lián)性的研究：在調(diào)整了年齡

11、、BMI、月經(jīng)周期和人工流產(chǎn)之后，應用非條件Logistic回歸模型，結(jié)果顯示MEP處于Quartile2部分時，隨著MEP水平的升高，顯著降低子宮肌瘤風險的OR值，提示劑量反應關(guān)系可能存在U型曲線的非線性效應。
　　3、環(huán)境介質(zhì)及食品中鄰苯二甲酸酯的暴露評估及風險評價：本研究應用Kohn與Koo藥代動力學方法通過內(nèi)暴露水平對個人日暴露量進行估算，在日暴露評估基礎上，應用風險系數(shù)和風險指數(shù)針對PAES的非致癌效應進行風險評價，結(jié)果

12、表明，該典型地區(qū)在DEHP的暴露方面具有較高的風險，我國根據(jù)不同地區(qū)自身的行業(yè)特征和應用范圍，制定相應的日容許攝入濃度或推薦濃度。
　　研究結(jié)論：
　　通過上述研究，表明該典型地區(qū)孕期人群PAEs的暴露水平可以受到多種環(huán)境因素和個體差異的影響，通過母嬰隊列人群的研究，得出了PAEs內(nèi)暴露水平與早產(chǎn)、出生體重、胎盤基因表達等效應的關(guān)聯(lián)性具有統(tǒng)計學意義，但是，這種劑量-反應關(guān)系需要進一步的研究來證實；同時，基于人群日暴露量的估算