水凝膠貼劑基質的機理和應用研究.pdf

1、水凝膠貼劑(Hydrogel Patch)即成型巴布劑(Cataplasm)，是以水溶性高分子材料為主要基質，加入藥物，經煉合、涂布、剪切等工序制備而成。與早期的泥狀巴布劑基質相比，組成更為科學合理，工藝條件適合工業(yè)化生產，且具有載藥量大、給藥劑量準確、使用舒適方便、生產無“三廢”、適用范圍廣和滋潤皮膚的優(yōu)點。但是經過了幾十年的研究和應用，水凝膠貼劑在新產品開發(fā)及市場占有率方面遠未形成規(guī)模：目前透皮制劑年銷售10億元人民幣，水凝膠貼劑所

2、占份額還不足1％。
　　 水凝膠貼劑主要由三部分組成：(1)背襯層；(2)水凝膠層，即基質層；(3)防粘層。其中水凝膠層是水凝膠貼劑的主要組成部分和關鍵層，決定著貼劑的主要表現(xiàn)性能。目前水凝膠層主要采用交聯(lián)型基質，即通過交聯(lián)組分高價金屬離子與水溶性聚合物(Hydrophilic polymers)螯合固化而成。交聯(lián)型基質主要包括三個部分：(1)交聯(lián)骨架材料(Frame Material)；(2)交聯(lián)劑(Cross-linking

3、 Agent)；(3)交聯(lián)調節(jié)劑(Adjustor)；(4)增粘劑(Viscosity Increaser)；(5)保濕劑(Humectant)；(6)水分。其中交聯(lián)骨架材料、交聯(lián)劑和交聯(lián)調節(jié)劑為基質的交聯(lián)核心。交聯(lián)核心的交聯(lián)程度和交聯(lián)速度對貼劑的粘接性能、含水量、藥物釋放度及透氣性等起主導作用?？v觀目前水凝膠貼劑發(fā)展的狀況，阻礙其產業(yè)發(fā)展的主要因素在于水凝膠貼劑基質層的基礎研究不夠深入，如對基質的交聯(lián)機理、釋放機理、微觀機理的研究比較

4、缺乏，對基質中不同組分、不同類型的輔料的性質及特點沒有進行系統(tǒng)的考察和研究，從而導致水凝膠貼劑在基質配方、質量和質量標準、制各工藝包括生產設備等方面缺乏較深層次的技術支持。
　　 水凝膠的基質層主要成分是高分子材料，因此具有高分子材料溶于水的主要特征：粘彈性(Viscoelasticity)。高分子材料在水中溶脹，溶解，并形成高粘度凝膠，穩(wěn)態(tài)下呈半固體狀態(tài)，表現(xiàn)為粘彈性。水凝膠貼劑基質核心的交聯(lián)速度和交聯(lián)程度及不同基質原料，不同

5、組分的基質配方都是影響水凝膠貼劑基質體系粘彈性的因素。因此基質的粘彈性是水凝膠貼劑的重要的物理特性。
　　 流變特性可迅速和精確的反映材料的內部行為。流變特性通過各種流變參數(shù)(彈性模量G'、粘性模G”量、相位角，如蠕變柔量等)得以體現(xiàn)，也就是說，粘彈性可通過其各種流變參數(shù)值來表征。對于采用交聯(lián)型基質的水凝膠貼劑來說，其基質核心的交聯(lián)速度和交聯(lián)程度以及基質原料的性能都可通過監(jiān)測基質體系的流變參數(shù)值的變化得以間接的反映，這為進一步的

6、分析水凝膠貼劑的宏觀交聯(lián)機理和處方篩選提供數(shù)據支持。
　　 許多學者認為：基質的流變行為和基質的表面性質(初粘力、剝離強度和內聚力)之間應該存在一種關系。但在實踐中，這種想法并沒有被深入的研究和廣泛的應用。本課題通過流變學法和傳統(tǒng)測量粘接力的方法，對這一觀點進行了驗證，并且建立了基質各類流變參數(shù)和基質粘接力的趨向關系。在此基礎上，優(yōu)化篩選了五類性能良好的水凝劑貼劑，對其反映粘接力的不同的流變參數(shù)進行了監(jiān)測，以期用各類流變參數(shù)值的

7、范圍建立水凝膠貼劑的流變學質量評價。這對水凝膠基質的篩選、優(yōu)化和建立統(tǒng)一的、科學的和標準化的測試儀器、測試方法和檢測指標，以便對水凝膠貼劑的質量進行更準確、更客觀和更全面的評價，具有極大的意義。
　　 水凝膠貼劑作為一種透皮制劑，其穩(wěn)定性和釋放度的考察是保證產品質量的重要控制手段。然而，建立水凝膠貼劑的穩(wěn)定性和體外釋放度試驗方法時面臨很大的困難，原因在于水凝膠貼劑是一種特殊的基質(含水量很高和交聯(lián)反應不斷進行)以及釋放機理的研究

8、不夠深入。本課題通過流變學的方法監(jiān)測了水凝膠基質的穩(wěn)定性和以利多卡因為模型藥物建立流變參數(shù)和藥物釋放之間的關系，以期用流變參數(shù)預測水凝膠貼劑的釋放行為。
　　 另外，水凝膠貼劑基質的微觀形態(tài)和微觀機理是其一切行為的基礎，換句話說，各種基質的不同表面行為都可以從微觀形態(tài)和微觀機理上得以解釋上，因此，本課題借助紫外和紅外光譜分析以及掃描電鏡對各種水凝膠基質的微觀交聯(lián)機理和微觀形態(tài)進行了研究和分析。
　　 第一部分是對水凝膠貼

9、劑宏觀交聯(lián)機理的研究和分析。首先配制了不同類型的水凝膠貼劑基質，對其進行流變學的考察(振幅掃描、蠕變實驗)，通過對不同基質類型在流變學中表現(xiàn)的性質。
　　 第二部分為水凝膠貼劑的微觀交聯(lián)機理的研究和分析。先配制了不同類型的水凝膠貼劑基質，借助紫外和紅外光譜分析，證明了凝膠基質中做為凝膠骨架成分的高分子材料中的羧基和交聯(lián)劑鋁離子發(fā)生了配合反應；然后借助化學和流變學方法證明：多核羥橋絡合金屬離子才能具有較高的反應交聯(lián)活性和效率。

10、r>　　 第三部分為水凝膠微觀形態(tài)的研究和微觀機理的分析。通過掃描電鏡對各種水凝膠基質的微觀形態(tài)進行了研究，用微觀形態(tài)凝膠粒子的大小和形態(tài)驗證了水凝膠基質的交聯(lián)機理。并進一步證明：流變參數(shù)的復合粘度是微觀形態(tài)粒子分散性的外在表現(xiàn)形式，復合粘度越低，分散性越好。
　　 第四部分為水凝膠貼劑基質原料的性能考察。首先通過流變學法考察了不同水凝膠體系的流變行為。這些凝膠體系包括：改變交聯(lián)調節(jié)劑的種類和不同劑量制備的凝膠體系和改變交聯(lián)骨

11、架材料、交聯(lián)劑和增粘劑的種類制備的凝膠體系。然后通過第一章推斷得出的交聯(lián)機理對各類基質的特點進行分析和驗證。
　　 第五部分為水凝膠貼劑基質表面性質和內部行為之間的關系研究。
　　 第六部分為水凝膠貼劑基質配方研究和流變學質量標準確立。
　　 第七部分為水凝膠貼劑穩(wěn)定性研究和皮膚刺激性考察。
　　 第八部分為水凝膠貼劑釋放性能研究和釋放機理分析。以利多卡因為模型藥物，制備了五類水凝膠基質，采用改良的Fra