酮康唑微乳劑的研制.pdf

1、酮康唑（Ketoconazole，KTZ）是一種咪唑類(lèi)廣譜抗真菌藥，可作為治療表淺部真菌感染首選藥，口服可有效的治療深部、皮下真菌感染。由于其口服制劑存在副作用較多，外用制劑透皮滲透性差等問(wèn)題，使得該藥物的臨床應(yīng)用受到一定程度的限制。
　　目的﹕將難溶性藥物酮康唑制成水包油型微乳劑，改善藥物的溶解性，提高穩(wěn)定性，促進(jìn)透皮吸收。在此基礎(chǔ)上，對(duì)所制備的微乳進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，建立適當(dāng)?shù)暮繙y(cè)定方法，考察體外透皮速率及皮膚刺激性，進(jìn)而觀察其對(duì)

2、動(dòng)物體癬模型的療效。實(shí)現(xiàn)安全、高效、穩(wěn)定和方便的用藥目的，為開(kāi)發(fā)新型的酮康唑微乳劑奠定基礎(chǔ)，同時(shí)為微乳體系的研究提供參考。
　　方法﹕以不同乳化劑、助乳化劑、油相與水相的配伍成乳情況和藥物在不同介質(zhì)中溶解度為依據(jù)，初步篩選處方；進(jìn)而采用加水滴定法繪制偽三元相圖，確定形成微乳的最終處方及制備工藝。對(duì)其外觀形態(tài)、粒徑及其分布、顯微形態(tài)、粘度、pH值進(jìn)行考察。建立酮康唑微乳的HPLC含量測(cè)定方法，并考察其在高溫試驗(yàn)、強(qiáng)光照射試驗(yàn)及加速試

3、驗(yàn)下的穩(wěn)定性。采用TP-5型智能透皮擴(kuò)散儀進(jìn)行體外透皮實(shí)驗(yàn)，考察了酮康唑微乳在不同時(shí)間點(diǎn)的透皮滲透情況，并與乳膏劑進(jìn)行對(duì)比。選用家兔為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，以空白基質(zhì)為對(duì)照，采用同體左右自身對(duì)比法，考察酮康唑微乳對(duì)動(dòng)物正常皮膚和受損皮膚的刺激性。采用紙片擴(kuò)散法觀察酮康唑微乳的體外抑菌試驗(yàn)。應(yīng)用磨砂法制備豚鼠體癬模型，將模型動(dòng)物隨機(jī)分為空白基質(zhì)組、酮康唑微乳組、陽(yáng)性對(duì)照組、為治療組，并分別于給藥第0、7、14天對(duì)各組動(dòng)物皮膚病變進(jìn)行評(píng)分和真菌學(xué)檢查，

4、確定酮康唑微乳對(duì)豚鼠體癬模型的療效。
　　結(jié)果﹕以肉豆蔻酸異丙酯(IPM)為油相、聚氧乙烯蓖麻油(EL-40)為乳化劑、聚乙二醇400（PEG-400)為助乳化劑，可形成澄清透明微乳，最終處方為：油相IPM12％、混合表面活性劑 EL/PEG-400(2:1)36%，水量50.5%，酮康唑含藥量1.5%。質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果：所制備的酮康唑微乳外觀澄清透明，有丁達(dá)爾現(xiàn)象；顯微形態(tài)觀察為球形，大小均一；平均粒徑為36.7nm；粘度為141m

5、Pa·s；pH值為6.66。三批酮康唑微乳劑測(cè)得的含量分別為1.49%、1.50%、1.48%；穩(wěn)定性試驗(yàn)表明，酮康唑微乳劑對(duì)熱、光照以及在加速試驗(yàn)條件下穩(wěn)定性較好。體外透皮滲透試驗(yàn)表明，微乳劑對(duì)酮康唑具有促滲作用。皮膚刺激性實(shí)驗(yàn)表明，酮康唑微乳劑單次給藥48h內(nèi)對(duì)家兔正常皮膚和受損皮膚均無(wú)刺激性；連續(xù)多次給藥7天對(duì)正常皮膚無(wú)刺激性，受損皮膚有輕度刺激性。體外抑菌試驗(yàn)結(jié)果：酮康唑微乳劑對(duì)須癬毛癬菌（Trichophyton mentag