APOE基因多態(tài)性與蛛網(wǎng)膜下腔出血及擬apoE肽對(duì)實(shí)驗(yàn)性蛛網(wǎng)膜下腔出血的治療.pdf

1、蛛網(wǎng)膜下腔出血(subarachnoidhemorrhage，SAH)是常見的腦血管意外之一，病因的95％以上均為顱內(nèi)動(dòng)脈瘤和腦血管畸形(CVM)。病死率在30天內(nèi)高達(dá)40％-60％。腦血管痙攣是其最嚴(yán)重的并發(fā)癥，發(fā)生率為30％～90％，常引起嚴(yán)重的局部腦組織缺血或遲發(fā)性缺血性腦損害，甚至導(dǎo)致腦梗死，成為致死和致殘的主要原因。因此建立一種簡(jiǎn)單、穩(wěn)定、可靠的動(dòng)物模型來研究動(dòng)脈瘤性SAH的病理生理機(jī)制，尋找預(yù)防和治療該疾病的有效措施十分必要

2、。迄今已經(jīng)有多種動(dòng)物模型，適用于大動(dòng)物的較多，例如自體股動(dòng)脈血兩次注入枕大池，基底動(dòng)脈分支多次刺破，經(jīng)眼眶下壁注入自體動(dòng)脈血入蛛網(wǎng)膜下腔，大腦前動(dòng)脈刺破等等。每一種模型都有其模仿臨床病人的一方面，同時(shí)也存在不足之處。更為重要的是，在模型的規(guī)范化操作和衡量模型是否成功的指標(biāo)問題上仍然存在著很多問題，特別是在小鼠SAH模型，因?yàn)槟X血管太細(xì)，對(duì)腦血管痙攣的測(cè)定方法受到局限，也因此會(huì)直接影響藥物和發(fā)病機(jī)制實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的可靠性。本課題的第一部分試圖以

3、小鼠大腦前動(dòng)脈刺破模型為依托，建立一套規(guī)范化操作和相應(yīng)的衡量指標(biāo)，使動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的結(jié)果更加可靠，更具有臨床參考價(jià)值。 臨床資料證實(shí)載脂蛋白E(ApoliopoproteinE：APOE基因；apoE：蛋白)基因多態(tài)性與蛛網(wǎng)膜下腔出血的預(yù)后有關(guān)，關(guān)于apoE4是否是患病和神經(jīng)功能缺損的負(fù)面因素尚存在爭(zhēng)論。但少有實(shí)驗(yàn)室資料的證實(shí)。本課題的第二部分利用攜帶人類特定基因APOE4/4或APOE3/3基因的小鼠，探討apoE基因多態(tài)性與蛛網(wǎng)膜

4、下腔出血及腦血管痙孿的關(guān)系。 SAH與apoE的關(guān)系越來越被重視，但外源性apoE全蛋白的應(yīng)用一直受到血腦屏障通透性的限制。本課題的第三部分，在前兩部分的工作基礎(chǔ)上，應(yīng)用來自受體區(qū)的擬apoE12，apoE-1410：AS-Aib-LRKL-Aib-KRLL-amide(由UniversityofNorthCarolina合成)，分體內(nèi)和體外兩部分實(shí)驗(yàn)，進(jìn)一步探討外源性擬apoE-1410短肽對(duì)實(shí)驗(yàn)性野生小鼠SAH是否有治療作用