頭頸部腫瘤的綜合治療

1、頭頸部腫瘤綜合治療專家共識,中國抗癌協(xié)會頭頸腫瘤專業(yè)委員會中國抗癌協(xié)會頭頸腫瘤專業(yè)委員會參照： 美國癌癥綜合網(wǎng)（National Comprehensive Caner Network, NCCN） 歐洲臨床腫瘤學會（European Society for Medical Oncology, ESMO） 中華耳鼻喉頭頸外科雜志, 2010年7月

2、, 第45卷第7期Chin J Otorhinolaryngology Head Neck Surg, July 2010 Vol. 45, No. 7,發(fā)病概況,頭頸部腫瘤占全身惡性腫瘤的5%，是世界范圍內第6大常見的惡性腫瘤，列腫瘤相關死亡原因的第8位。罹患頭頸部腫瘤的患者中，以年齡大于50歲的男性多見，值得注意的是，近10年女性的發(fā)病呈明顯上升趨勢。,發(fā)病因素,吸煙、嗜酒：是口腔、口咽、下咽及喉部癌癥的共 同危險因素。人

3、乳頭瘤病毒（HPV）：大約50％的口咽癌與人乳頭瘤病毒 感染相關。EB病毒（EBV）：目前鼻咽癌的致病因素尚 未完全明確，但已有充分證據(jù)表明，EB病毒感染與鼻咽癌的發(fā)病相關。,綜合治療原則,T1-2、N0期患者接受單一手術或放療都可以取得較好的療效。Ⅲ、Ⅳa、Ⅳb期的局部晚期頭頸部鱗狀細胞癌（SCCHN）患者可手術或放療。復發(fā)和轉移的SCCHN患者一般為化療為主，也可行放療。鼻咽癌的治療主要是以放療為主。,,中晚期采用放化療同

4、步聯(lián)合治療提高患者生存率已獲得共識（Ⅰa級證據(jù)）,頭頸部腫瘤的治療,目前，在頭頸部腫瘤的治療上，多學科綜合治療趨勢明顯，手術、放療再輔以化學和生物治療正在形成主流趨勢，分子靶向及免疫治療成為SCCHN治療領域的研究熱點。,頭頸部鱗癌的治療,頭頸部腫瘤對患者的基本生理功能(包括咀 嚼、吞咽、呼吸等)、感覺功能(包括味覺、嗅覺和聽 覺)、語言功能以及容貌等的影響較大，其相關治療 手段包括手術、放療、化療等又會在一定程度上加重 這些影響。,,

5、為了達到在爭取腫瘤控制的同時，最大限度地 保全頭頸部腫瘤患者的生理功能和生活質量的目 標，治療前應有多學科的專家一起對每個病例進行 綜合評價，包括腫瘤的部位、分期、病理類型，腫瘤或 治療手段對功能和美容的影響，合并癥的評價和處 理，營養(yǎng)狀況，對手術、放療、化療所帶來的不良反應 的評價和控制，同時還要考慮患者的經(jīng)濟狀況、文化 程度、患者的意愿及治療后可能對患者的社會狀況、 心理所造成的影響等，以使患者所接受的治療和由 此帶來的不良反應、并

6、發(fā)癥、功能障礙等盡可能是合 理的、值得的和可接受的。,不同病變的處理措施,到目前為止，國內有關SCCHN(鼻咽癌除外)的 大樣本前瞻性隨機分組臨床研究報道較少，有關 SCCHN治療的原則和方法主要是根據(jù)各醫(yī)院的治 療條件，并結合NCCN頭頸部腫瘤臨床實踐指南和 臨床經(jīng)驗來進行的。,早期病變(Tis—T1NO，部分他N0)：,頭頸部腫瘤各部位的早期病變，單純手術和單純放療均可作為首選治療手段，且療效相近。手術方式應選擇功能保全性手術。值

7、得注意的是，這種手術方式的選擇常會受到醫(yī)生的經(jīng)驗、醫(yī)院的設備和條件等因素 的影響。對于喉部小灶性原位癌也可行內鏡下手術 切除或激光手術切除，其療效及功能保留效果均佳。惡性腫瘤的內鏡下手術應嚴格掌握適應證，否則將 會影響療效。,,放療技術的選擇應根據(jù)患者的具體情況，腫瘤 部位以及本單位的治療條件，對所使用技術的熟練 程度和經(jīng)驗來決定。對于鼻竇腫瘤、口咽癌、鼻咽癌 等較為固定或移動較小的腫瘤采用同步加量調強適 形放療(simultaneou

8、s integrated boost intensity—modulatedradiation therapy，SIB—IMRT)技術，在提高 腫瘤局部劑量和保護周圍組織及器官方面的作用已 得到公認。其他部位如喉、舌根、下咽癌等采用調強 適形放療(IMRT)技術治療時，應考慮靶區(qū)的確定及 器官運動等因素。,中晚期病變(Tis—T4NI-3MO，T3-4NOM0)：,：大 部分SCCHN確診時已屬中晚期，由于腫瘤范圍廣 泛，單純手術和單純

9、放療均無法達到控制腫瘤的目 的，而且對患者的功能和美容的影響很大。前瞻性 隨機分組研究顯示，對于可手術切除的晚期喉癌，同 步放化療可提高保喉率和5年局部控制率¨0|。亦 有Ⅱ期臨床研究顯示，對可手術切除的晚期喉癌、下 咽癌和口咽癌，誘導化療+同步放化療不僅可以提 高保喉率，而且可提高患者2—3年的生存率¨1。14J。 雖仍需進一步的大樣本Ⅲ期臨床研究證實，但是這 些研究也為提高晚期SCCHN的局部控制+器官功 能保全

10、治療提供了一些積極的信息。,,鑒于上述臨床證據(jù)，對于大部分晚期可手術切 除喉癌和口咽癌病例，NCCN2010第一版推薦首選 治療方法為同步放化療(含鉑類)+挽救性手術(如 有殘存)；晚期下咽癌(需全喉切除)推薦首選治療 方法為誘導化療+放療(或同步放化療)加或不加 挽救性手術。晚期口腔癌則以手術治療為首選，術 后根據(jù)有無不良預后因素(淋巴結包膜受侵或切緣 陽性)決定行術后單純放療或同步放化療。,,國內在喉癌、下咽癌的治療中，大部分r13

11、喉癌， 大部分他和少數(shù)，13下咽癌仍有可能做保喉手 術¨孓1 7I，而對較晚期的口腔癌經(jīng)修復術后也可保留 患者的器官功能，所以對于可保喉的喉癌、下咽癌及 口腔癌病例，首選腫瘤切除術+頸淋巴清掃術，術后 根據(jù)有無不良預后因素而決定后續(xù)采用單純放療或 同步放化療。只有需要喉全切除的喉癌(3"3、T4a)、 下咽癌(億、，13、T4a)可首選同步放化療，爭取更多 地保留喉功能。T4b喉癌、T4下咽癌患者由于局部 軟組織侵犯

12、嚴重，同步放化療控制病變的可能性不 大，因此仍主張首選手術+術后放化療，以減少手術 并發(fā)癥?？傊?，首選同步放化療要有嚴格的適應證。,,晚期腫瘤術后應選擇哪種治療手段?術后影響 預后的高危因素是什么?美國腫瘤放療協(xié)會 (Radiation Therapy Oneology Group，RTOG)9501(包 括口腔、口咽、喉、下咽癌)和歐洲癌癥研究與治療 組織(European Organisation for Research and

13、Treatment of Cancer，EORTC)22931 Ds](包括口腔和 口咽癌)的隨機分組臨床研究顯示：對于淋巴結包膜受侵和切緣陽性的病例行同步放化療(順鉑)可 以提高生存率；而對于沒有包膜受侵和切緣陰性的 病例即使有多個淋巴結轉移，也未觀察到從同步放 化療中獲益的現(xiàn)象。因此，美國NCCN指南將這兩 個研究結果作為SCCHN術后輔助治療指征的依 據(jù)。即術后病理提示有淋巴結包膜受侵或切緣不 凈，則術后應行同步放化療(順鉑)，反

14、之，則僅行單 純放療。,,“不可切除的病變”目前沒有權威性的定義，但 NCCN指南中的說明是：不可切除的病變是指外科 醫(yī)生認為手術無法完全切除大體腫瘤或手術無法獲 得肯定的局部控制(即使術后行放療或其他輔助治 療)的病變(即這些病變如果手術切除必將造成不 可接受的并發(fā)癥或后果)。典型的情況如腫瘤侵及 頸椎、臂叢、頸深部肌肉或頸動脈。但是應將其與患 者因不能接受手術可能帶來的后遺癥和功能影響而 拒絕手術，患者自身的合并癥無法耐受手術和已有

15、 遠處轉移不適宜手術區(qū)別開來。對于不可切除的病 變，如果患者伴有需要經(jīng)手術緩解的急診情況如呼 吸困難、出血等時，可先行手術對癥治療，之后根據(jù) 具體情況再行放療或放化同步治療+挽救性手術。,,2009年發(fā)表的Meta分析納入了87個前瞻性 隨機分組研究的16 485例患者，其中有50個同步 放化療研究的Meta分析結果顯示-I9|：晚期SCCHN 放化療綜合治療較單一局部治療5年絕對生存獲益 可達4．5％，其主要貢獻來自于同步放化療，5年

16、絕 對生存獲益可達6．5％，局部區(qū)域控制獲益9．3％， 遠處轉移率獲益2．5％。在同步放化療的方案中又 以含順鉑的方案療效好。因此，目前一般認為同步 放化療是晚期SCCHN的標準治療。,,但是值得注意的是，Meta分析結果還顯示¨9|， 在同步放化療的研究中，對放療來講，改變劑量分割 (加速超分割和加速分割)較常規(guī)分割并未見到優(yōu) 勢；對化療來講，采用多藥方案較單藥方案及各多藥 方案間的比較均未見到明顯差異；僅在單藥間比較 時發(fā)

17、現(xiàn)含順鉑的方案好于其他方案。換句話說，在 同步放化療中，進一步采用更為強烈的治療方案并 未帶來生存獲益，或者其優(yōu)勢被治療相關的不良反 應所抵消。目前，已有文獻證實同步放化療明顯增 加治療的急性和晚期毒副反應，并且治療相關死亡 率達10％一15％【l8’馴；同時患者的依從性差，完成 全部方案的比例低心1|。已有文獻報道，在接受同步 放化療的病例中，完成預期順鉑劑量的病例其5年 局部控制率和無進展生存率均明顯好于未完成預期方案的病例舊J。因

18、此，在利用同步放化療給晚期頭 頸部腫瘤患者帶來生存獲益的同時，也要同時注意 其嚴重的毒副反應對患者生存質量所造成的影響。,,國內資料顯示對于部分不可切除的，或手術可 能對功能和容貌造成較大影響的SCCHN，經(jīng)術前放 療可提高手術切除率舊3|；對于放療至腫瘤組織劑量 (dose tissue，D，)50 Gy時原發(fā)灶完全緩解或接近完 全緩解的病例則不行手術治療而行單純放療+挽救 性手術，使部分患者的器官得以保留。,,國內回顧性的研究結果顯

19、示，對于分化差的 SCCHN，如扁桃體低分化和未分化癌單純放療的 5年生存率為70．1％，局部控制率為93．6％，且器 官功能保留好Ⅲ1；鼻竇分化差的癌首選放療+挽救 性手術的5年生存率明顯好于單純手術或手術+放 療的綜合治療ⅢJ。但仍需進一步的大樣本前瞻性 對照研究證實。,,近年來隨著分子生物學及檢測技術的發(fā)展，在 離體細胞、動物人移植瘤和臨床的研究中都已經(jīng)證 實，表皮生長因子受體(epidermal growth factor re

20、ceptor，EGFR)的過度表達，預示著腫瘤的侵襲性、 遠處轉移率和對放療和化療的抗性均增加，是目前 公認的不良預后因素。目前已知SCCHN的EGFR 表達率可達95％以上ⅢJ，實驗研究已經(jīng)證實，EGFR 單抗與放療共同使用時，可明顯增加放療的敏感性。 Bonner等口刊進行的Ⅲ期臨床研究比較了放療聯(lián)合 同步EGFR單抗(西妥昔單抗)和單純放療治療 424例SCCHN的療效。該研究的長期隨診結果顯 示[2瑚J：與單純放療相比，采用西妥

21、昔單抗同步放 療3年局部控制率提高13％(P=0．005)，中位局部 控制時間延長近10個月；5年總生存率提高9％ (P=0．018)，生存期延長近20個月；并且除了痤瘡 樣皮疹及少數(shù)過敏反應外，未明顯增加放療的不良 反應。該研究的5年隨訪結果亞組分析顯示：聯(lián)合 西妥昔單抗的患者中出現(xiàn)明顯痤瘡樣皮疹者(2— 4級)總生存率顯著好于輕度或未出現(xiàn)皮疹者(0～ 1級)，生存期分別為68．8和25．6個月，風險比 0．49，95％可信區(qū)間0．3

22、4～0．72，P=0．002。因此， 頭頸部腫瘤EGFR表達率高的這個生物學特性，使 得晚期SCCHN的治療又有了一個新的有潛力的選 擇——放療與靶向藥物的綜合治療。該治療方法不 僅可以提高晚期SCCHN的生存率，而且不良反應 易處理和可接受。,,隨著1999年美國的Seer癌癥登記結果分析H] 發(fā)現(xiàn)，乳頭狀瘤病毒(HPV)相關腫瘤病例患口咽癌的風險較非HPV相關腫瘤病例高約5倍，已有多個 文獻報道，在口咽癌病例標本中查找到HPV DN

23、A， 且以HPV．16毒株為主，同時發(fā)現(xiàn)，HPV陽性的病例 對放療或放化療更為敏感【29洲。對于HPV陽性是 否會影響對SCCHN治療方式的選擇(首選放療或 是放化療)仍有待進一步的研究證實。,復發(fā)和(或)轉移SCCHN治療,對于可切除的復發(fā)SCCHN，應積極尋求根治性 手術；對于不可切除的復發(fā)SCCHN，如果以往沒有 接受過放療，應進行根治性放療，并且對于較年輕 (<70歲)及行為狀態(tài)(performence status，PS

24、)評分 0和1的患者應考慮放療同期聯(lián)合化療(鉑類)或靶 向藥物(西妥昔單抗)治療；對于沒有局部治療(手 術和放療)指征的復發(fā)及轉移SCCHN，姑息性化療 和(或)靶向治療是主要的手段，治療目的在于延長 生存時間和維持一定的生活質量。,,一直以來，姑息性化療是治療大多數(shù)復發(fā)和 (或)轉移SCCHN的主要方式，包括鉑類、氟尿嘧啶 (fluorouraeil，5．FU)、紫杉類、甲氨蝶呤、異環(huán)磷酰 胺、博萊霉素在內的多種藥物顯示出一定的抗腫瘤

25、 效果。以鉑類(順鉑或卡鉑)為基礎的單藥或聯(lián)合 化療是常用的一線治療方案，聯(lián)合化療與單藥相比 僅提高了腫瘤緩解率，未能延長生存時問舊1|。紫杉 類(紫杉醇或多西他賽)與鉑類聯(lián)合具有良好的協(xié) 同作用，并且沒有明顯疊加的毒性。在一項比較紫 杉醇聯(lián)合順鉑與5一FU聯(lián)合順鉑方案的Ⅲ期試驗中， 兩種方案獲得了類似的腫瘤緩解率和生存率∞引。 近年來，西妥昔單抗在SCCHN的治療中獲得了很 大的成功。一項Ⅲ期隨機試驗顯示口3。，在鉑類(順 鉑或卡鉑)

26、聯(lián)合5-FU的基礎上加用西妥昔單抗顯 著提高了腫瘤緩解率(分別為20％和36％)和中位 生存期(分別為7．4和lo．1個月)，且3藥聯(lián)合方案 的毒性可以耐受。除了聯(lián)合鉑類藥物以外，另一項 Ⅱ期試驗顯示Ⅲ]：西妥昔單抗聯(lián)合紫杉醇能夠獲得 60％的腫瘤緩解率和中位數(shù)5個月的無進展生存 期，這對于無法耐受鉑類藥物的患者具有一定的臨 床價值。,,對于一線鉑類方案治療失敗的復發(fā)和(或)轉 移SCCHN患者而言，如果一般情況尚好仍然可以 考慮二線單

27、藥化療，但很多患者由于PS評分和營養(yǎng) 狀況的惡化而無法耐受。西妥昔單抗單藥在這一領 域同樣顯示出一定的治療效果，2005年Vermorken 等[351分析了先前報告的3項Ⅱ期研究(兩項研究中為西妥昔單抗加鉑類藥物，一項研究中為西妥昔單 抗單藥治療)中接受西妥昔單抗治療的330例復發(fā) 和(或)轉移SCCHN患者的療效數(shù)據(jù)以及回顧性研 究∞刮中接受各種二線治療的151例患者的療效數(shù) 據(jù)。這項分析的結果顯示：經(jīng)過鉑類治療后對于復 發(fā)和(或)

28、轉移SCCHN，西妥昔單抗單藥治療是有效 的，有效率為13％。在三項西妥昔單抗研究中，觀 察到的總生存期中位數(shù)(5．2—6．1個月)一致。西 妥昔單抗+鉑類聯(lián)合治療獲得的結果與鉑類治療失 敗后西妥昔單抗單藥治療獲得的結果相似。此外， 比較分析表明，與鉑類化療失敗后采用的其他二線 治療方法相比，西妥昔單抗將生存期延長了2．5個 月。因此，大部分一線鉑類方案治療失敗的復發(fā)和 (或)轉移SCCHN患者應考慮使用西妥昔單抗單藥 治療，但對于以往

29、鉑類治療后緩解期較長(>1年) 的少數(shù)患者，聯(lián)合治療(聯(lián)合鉑類)有可能獲益。,,對于一般情況較差(PS評分>2)的復發(fā)和 (或)轉移SCCHN患者而言，最佳支持治療無疑是 惟一的選擇，應包括可能的姑息性放療、三階梯止痛 治療以及必要的營養(yǎng)支持等。 復發(fā)和(或)轉移SCCHN治療共識小結：一線 治療采用①西妥昔單抗+鉑類為基礎的化療(I類 證據(jù))，②鉑類聯(lián)合5一Fu或紫杉類；解救治療采用 ①西妥昔單抗單藥(一線未使用過西妥昔單

30、抗)， ②其他一線治療未使用過的化療單藥，③最佳支持 治療。,鼻咽癌的診治,鼻咽癌為原發(fā)于鼻咽部的惡性腫瘤，雖從解剖 位置上劃分屬于頭頸部的惡性腫瘤，但實際上與頭 頸部其他部位的惡性腫瘤不同，具有非常獨特的特征。；鼻咽癌對放化療較其他頭頸腫瘤敏感， 其中Ⅲ型敏感性更高；④治療方法：放療是鼻咽癌最 主要的治療手段；早期病例采用單純放療可以取得 很好的療效，中、晚期病例選擇以放化療為主的綜合 治療已成為治療的規(guī)范。,EGFR拮抗劑的臨床意

31、義,鼻咽癌細胞中EGFR表達率高達80％一90％以上。已有較多 的基礎研究證明EGFR拮抗劑單獨使用、與放射聯(lián) 合使用或與放射+化學藥物綜合使用均可明顯地抑 制鼻咽癌細胞株的生長、增殖以及增加放射和化學藥物對鼻咽癌細胞株的殺滅作用。,,鼻咽癌放療后復發(fā)或未控（中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院）,二療程放療 5年生存率 21%手術解救 5年生存率 鼻咽部復發(fā)切除

32、 42%（17/41） 頸部復發(fā)局部切除 65%（17/26） 頸清掃 46%（25/54）,綜合治療,大約有60%的頭頸部癌患者為晚期第三和第四期。對于這些患者僅僅實施外科治療的效果很差。根治性外科手術加術后放療或術前放療加根治性外科手術已基本上成為標準治療方案。,綜合治療（放療+手術）,頭頸部重要器官密集，安全切緣有限術前放療創(chuàng)造安全切緣術后放療消滅殘余腫瘤放療可消滅頸部亞