移植后復(fù)發(fā)

1、中國(guó)異基因造血干細(xì)胞移植治療血液系統(tǒng)疾病專家共識(shí)（Ⅱ）——移植后白血病復(fù)發(fā)（2016年版）,講者：盧檸,,,,,,,,,,,,目錄CONTENT,,01,定義與分類,What is it？,,02,診斷標(biāo)準(zhǔn),Diagnostic Criteria,,03,處理,How to do？,,,,,第一部分,定義與分類,,腫瘤負(fù)荷,復(fù)發(fā)部位,細(xì)胞來源,移植后復(fù)發(fā)定義與分類,,移植后完全緩解的患者外周血中又出現(xiàn)白血病細(xì)胞或骨髓中原始細(xì)胞≥5

2、%或出現(xiàn)新的病態(tài)造血或髓外白血病細(xì)胞浸潤(rùn)。,,移植后已達(dá)細(xì)胞遺傳學(xué)完全緩解的患者又出現(xiàn)原有細(xì)胞遺傳學(xué)異常，或性別染色體由完全供者型出現(xiàn)受者一定比例的嵌合（比例界值尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，且不等同于白血病細(xì)胞的增加），尚未達(dá)到血液學(xué)復(fù)發(fā)的標(biāo)準(zhǔn)。,,近年研究的熱點(diǎn)，指應(yīng)用流式細(xì)胞術(shù)（FCM）和（或）聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）等分子生物學(xué)方法檢測(cè)到特異或非特異分子生物學(xué)標(biāo)志異常或超過一定界值、尚未達(dá)到血液學(xué)復(fù)發(fā)的標(biāo)準(zhǔn)。,,移植后復(fù)發(fā)定義與分類,,,,,第二

3、部分,微殘檢測(cè)及陽性標(biāo)準(zhǔn),常用MRD檢測(cè)方法,,,,,,,,,01,03,02,04,染色體G顯帶、R顯帶和（或）熒光原位雜交（FISH）分析證明有白血病細(xì)胞或腫瘤細(xì)胞特異的染色體易位和融合基因存在，是檢測(cè)MRD的標(biāo)志技術(shù)。FISH 檢測(cè)MRD的敏感度為10-2~10-3，檢測(cè)結(jié)果陽性即表明患者體內(nèi)有殘留白血病細(xì)胞。,嵌合體供受者嵌合狀態(tài)的檢測(cè)包括DNA指紋圖檢測(cè)、性別染色體檢測(cè)、ABO血型檢測(cè)等。,,微殘檢測(cè)及陽性標(biāo)準(zhǔn),PCR

4、PCR 技術(shù)檢測(cè)的MRD包括特異分子生物學(xué)標(biāo)志（TEL-AML1、BCR-ABL、AML-ETO、CBFβ-MYH11、NPM1 等）和非特異標(biāo)志（IgH/TCR重排、WT1 等），敏感性可達(dá)到10-5~10-6。,FCMFCM檢測(cè)的MRD為白血病相關(guān)免疫表型（LAIP），敏感度達(dá)10-4左右。FCM 檢測(cè)MRD在急性淋巴細(xì)胞白血病預(yù)測(cè)意義較急性髓系白血病（AML）敏感、特異，但移植后各監(jiān)測(cè)時(shí)間點(diǎn)的意義、抗體的組合及界值等尚未達(dá)

5、到標(biāo)準(zhǔn)化。多個(gè)研究在ALL中將<10-4定義為MRD陰性，提示復(fù)發(fā)率較低、預(yù)后良好。,,,,常采用泛白血病基因WT1 和（或）FCM作為檢測(cè)MRD的生物學(xué)標(biāo)志，具體界值尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。,無基因的AL與MDS,當(dāng)采用嵌合狀態(tài)判定干預(yù)指征時(shí)，尚無肯定意見，完全嵌合（CC）的定義也各不相同。STR-PCR動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)淋巴細(xì)胞嵌合狀態(tài)有助于判斷疾病復(fù)發(fā)并指導(dǎo)免疫調(diào)節(jié)治療的時(shí)機(jī)和療效。,嵌合體受者比例增加,BCR/ABL急淋：合基因未轉(zhuǎn)陰且連續(xù)

6、2次（間隔小于1個(gè)月）復(fù)查的結(jié)果未降低，或移植后任何時(shí)間點(diǎn)高于1%，或移植后由陰性轉(zhuǎn)為陽性。慢粒：移植后+1個(gè)月比基線水平未下降2 個(gè)log 且連續(xù)2 次（間隔小于2個(gè)月）復(fù)查的結(jié)果未降低，或移植后3個(gè)月未達(dá)到MMR（比基線水平下降3個(gè)log），或移植后連續(xù)2次檢測(cè)（間隔2 個(gè)月內(nèi)）由陰轉(zhuǎn)陽或上升1個(gè)log級(jí)。,有基因的白血病,,微殘檢測(cè)及陽性標(biāo)準(zhǔn),判定MRD陽性的標(biāo)準(zhǔn)（干預(yù)指征）,北大經(jīng)驗(yàn)：間隔10-14d ①WT1 連續(xù)2次陽

7、性；②FCM 連續(xù)2次陽性；③WT1及FCM同時(shí)陽性。,AML/ETO下降幅度小于3 個(gè)log 判定為高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。,監(jiān)測(cè)頻度及標(biāo)本來源,來源嵌合狀態(tài)的檢測(cè)可以骨髓和（或）外周血為標(biāo)本來源，但有研究顯示骨髓檢測(cè)更敏感。其他MRD檢測(cè)標(biāo)志一般采用骨髓為標(biāo)本來源。,陽性出現(xiàn)MRD者，一般建議在2 周內(nèi)復(fù)查以明確是否有復(fù)發(fā)趨勢(shì)。移植后白血病一旦復(fù)發(fā)，應(yīng)該完善骨髓形態(tài)、免疫分型、融合基因和細(xì)胞來源的檢查。,頻度定期檢測(cè)骨髓形態(tài)學(xué)、MR

8、D和嵌合狀態(tài)。各單位根據(jù)實(shí)際情況各自掌握，必要時(shí)增加檢測(cè)頻度。,,,,,,,+5Y,,微殘檢測(cè)及陽性標(biāo)準(zhǔn),,,,,第三部分,復(fù)發(fā)的處理,,,,血液復(fù)發(fā)的治療,搶先治療,預(yù)防,防治處理措施包括減/停免疫抑制、靶向藥物、放化療、免疫治療和細(xì)胞治療。,復(fù)發(fā)的處理,,復(fù)發(fā)的處理,,,復(fù)發(fā)的預(yù)防針對(duì)移植前處于難治復(fù)發(fā)狀態(tài)的高?；颊咴诔霈F(xiàn)細(xì)胞遺傳學(xué)/分子（生物）學(xué)復(fù)發(fā)前采取的措施。,,,,,,01,02,03,04,05,預(yù)防,,復(fù)發(fā)的處理,

9、供者淋巴細(xì)胞輸注（DLI）：DLI 為一種過繼性細(xì)胞免疫療法，將正常供者來源的外周血淋巴細(xì)胞輸注患者體內(nèi)以誘導(dǎo)移植物抗白血?。℅VL）效應(yīng)，繼而清除患者體內(nèi)殘留的白血病細(xì)胞，用以防治移植后白血病復(fù)發(fā)。,,復(fù)發(fā)的處理,,搶先治療指對(duì)移植后出現(xiàn)細(xì)胞遺傳學(xué)/分子（生物）學(xué)復(fù)發(fā)、未達(dá)血液學(xué)復(fù)發(fā)的患者采取的措施。干預(yù)時(shí)機(jī)或適用人群：參考MRD陽性標(biāo)準(zhǔn)即搶先治療的指征。,干預(yù)效果：干預(yù)性化療+DLI 兩次無效，可以考慮進(jìn)入臨床研究。,,,,,一

10、線方案靶向、化療、DLI。,免疫藥物干擾素（IFN-α），IL-2，單克隆抗體如CD33、CD20、CD52等。.,二次移植,髓外復(fù)發(fā)治療局部治療全身化療或聯(lián)合治療,,復(fù)發(fā)的處理,移植后血液學(xué)復(fù)發(fā)患者的治療,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,AML、Ph-ALL、MDS或T315I突變的Ph+AL首選化療+DLI,DLI方案于化療藥物停止2~3 個(gè)半衰期后輸注,Ph+白血病視

11、BCR-ABL對(duì)TKI的反應(yīng)和ABL激酶區(qū)突變情況決定TKI與化療的選擇；用以TKI 為主的方案達(dá)到CR后，如果不伴有GVHD，建議序貫聯(lián)合DLI。,,復(fù)發(fā)的處理,移植后血液學(xué)復(fù)發(fā)患者的治療：一線方案,治療前應(yīng)確認(rèn)供受者嵌合狀態(tài)是否為供者型,DLI前化療方案根據(jù)原始細(xì)胞數(shù)、既往用藥史選擇既往有效或目前治療單位常用的方案,DLI 相關(guān)GVHD 預(yù)防依供者和既往GVHD情況選用CsA或MTX，同胞全合者DLI后應(yīng)用MTX共4周，每周1

12、 次，每次10mg；單倍型移植如復(fù)發(fā)前無重度GVHD，應(yīng)用CsA 3周，之后無GVHD開始減量繼之以MTX 3周；如復(fù)發(fā)前曾有重度GVHD，應(yīng)用CsA 6周，4周時(shí)無GVHD即開始減量，至6周停藥。同胞全合移植遞增式DLI不一定常規(guī)作GVHD預(yù)防。,,,,,,,,,,,,,局部治療手術(shù)切除、鞘內(nèi)注射和局部放療,局部治療,聯(lián)合治療,全身治療,全身治療化療、DLI和二次移植,,復(fù)發(fā)的處理,移植后血液學(xué)復(fù)發(fā)患者的治療：髓外復(fù)發(fā)治療,

13、,,白血病復(fù)發(fā)是異基因造血干細(xì)胞移植失敗的主要原因之一。國(guó)際骨髓移植登記組（CIBMTR）的資料顯示，復(fù)發(fā)在非血緣和同胞相合移植后的死因中分別占33%和47%。北京大學(xué)血液病研究所的資料顯示，單倍型和同胞相合移植后的復(fù)發(fā)相關(guān)死亡率在總體人群中分別為15.6%和16.7%，在死因中分別占32%和42%。移植后一旦復(fù)發(fā)預(yù)后很差，目前治療選擇仍然有限；各移植中心在處理移植后復(fù)發(fā)方面各自進(jìn)行了探索。,前言,,,總結(jié),移植后復(fù)發(fā)的處理比較復(fù)雜，

14、目前的治療方法有局限性。建議依據(jù)疾病種類、復(fù)發(fā)部位、復(fù)發(fā)時(shí)間、體能狀況及臟器功能等信息綜合選擇個(gè)體化治療和預(yù)防方法。單一的方法往往不理想，根據(jù)情況多種方案聯(lián)合可能提高療效。隨著對(duì)移植后復(fù)發(fā)的生物學(xué)、免疫學(xué)機(jī)制研究的進(jìn)一步深入以及循證資料的積累，不斷完善和更新共識(shí)，為臨床實(shí)踐提供有力的武器。,,復(fù)發(fā)的處理,,,,,第四部分,Q＆A,,,,,,,復(fù)發(fā)分哪幾種類型？.,,染色體、FCM及PCR的敏感度分別是多少？.,,非Ph+白血病或M