第四章縮合反應(yīng)

1、Condensation Reaction,定義：兩個及兩個以上有機化合物通過反應(yīng)形成一個新的較大分子或同一分子內(nèi)部發(fā)生分子內(nèi)的反應(yīng)形成新分子的反應(yīng)稱為縮合反應(yīng)。,用途：形成新的碳-碳鍵或碳-雜鍵,縮合反應(yīng)(C-C鍵形成)?-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng)?-羥烷基、 ?-羰烷基化反應(yīng)亞甲基化反應(yīng)?,?-環(huán)氧烷基化反應(yīng)環(huán)加成反應(yīng),第一節(jié) α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng),4.1.1 ?-羥烷基化反應(yīng)4.1.1.1 Aldo

2、l縮合[醇醛(酮)縮合]4.1.1.2不飽和烴的?-羥烷基化反應(yīng)(Prins反應(yīng))4.1.1.3芳醛的?-羥烷基化反應(yīng)(安息香縮合)4.1.1.4有機金屬化合物的?-羥烷基化,1.Aldol縮合(醇醛縮合、羥醛縮合反應(yīng)) 在稀酸或稀堿催化下(通常為稀堿)，一分子醛(或酮)的?-氫原子加到另一分子醛(或酮)的氧原子上，其余部分加到羰基碳上，生成?-羥基醛(或酮)，這個增長碳鏈的反應(yīng)稱為Aldol縮合反應(yīng)。,?,?,反

3、應(yīng)機理,堿催化,Step 1,烯醇負離子,Step 2,An alkoxide ion,Step 3,堿催化利于醛的縮合，而不利于酮的縮合。,反應(yīng)機理,堿催化,Step 4,活性：酮<醛,62%,71%,60%,酸催化：,羰基質(zhì)子化及烯醇的生成,烯醇進攻質(zhì)子化的羰基,酮的縮合反應(yīng)常在酸催化下進行。,1）自身縮合 （一般用堿性催化劑）,應(yīng)用：2-乙基己醇（異辛醇）的生產(chǎn),2）Claisen-Schimidt反應(yīng)芳醛和脂肪族醛、酮

4、在堿催化下縮合而成α、?-不飽和醛、酮的反應(yīng)。,過量,(85%),65％－78％,反應(yīng)機理,機理：,Claisen-Schmidt 反應(yīng)產(chǎn)物通常為反式構(gòu)型,催化劑不同，反應(yīng)方式也不同,(60%),3）定向醇醛(酮)縮合醛或酮與具位阻的堿如LDA(二異丙胺鋰)作用，形成烯醇鹽再與另一分子醛或酮作用，醛、酮轉(zhuǎn)變成烯醇硅醚，在TiCl4催化下與另一分子醛、酮分子作用，醛、酮與胺形成亞胺，與LDA形成亞胺鋰鹽，再與另一分子醛、酮作用。,6

5、5%,78%,亞胺法：,4）Tollens縮合(羥甲基化反應(yīng)) 含有?-氫的醛或酮在Ca(OH)2、K2CO3、NaHCO3等堿的存在下，用甲醛處理，在醛、酮的?-碳原子上引入羥甲基的反應(yīng)稱為Tollens縮合反應(yīng)。,(45%),第一節(jié) α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng) 一、α-羥烷基化,1 Aldol縮合 ii）不同的醛酮之間的縮合,應(yīng)用,(57%),(85%),Robinson 環(huán)化反應(yīng),反應(yīng)機理,本反應(yīng)分為兩步，第

6、一步是Michael加成反應(yīng)，第二步是羥醛縮合反應(yīng)。,5)分子內(nèi)羥醛縮合和Robinson環(huán)化反應(yīng),具alpha活潑氫的二羰基化合物可發(fā)生分子內(nèi)羥醛縮合，生成環(huán)狀化合物。,脂環(huán)酮與alpha,beta-不飽和酮發(fā)生邁克爾加成，之后進行分子內(nèi)羥醛縮合，得到增環(huán)產(chǎn)物，稱為Robinson縮合，常用來合成稠環(huán)化合物。,Robinson 環(huán)化反應(yīng),含活潑亞甲基的環(huán)酮與α,β-不飽和羰基化合物在堿存在下反應(yīng)，形成一個二并六員環(huán)的環(huán)系。,是Mich

7、ael縮合與分子內(nèi)Aldol縮合的結(jié)合。,Michael縮合,Aldol縮合,Robinson 環(huán)化反應(yīng),反應(yīng)實例,71%,Robinson增環(huán)反應(yīng),63~65%,4.1.1.2 不飽和烴的?-羥烷基化反應(yīng) Prins甲醛-烯加成反應(yīng) 在無機酸催化劑存在的條件下，甲醛和烯烴加成得到1,3-二醇，進一步和甲醛反應(yīng)生成環(huán)狀縮醛的反應(yīng)稱為Prins甲醛-烯加成反應(yīng)。,機理: 烯烴上的親電加成。加成后，脫氫得到alpha-

8、烯醇；水合得到1,3-二醇；1,3-二醇繼續(xù)與醛反應(yīng)生成縮醛。Prins反應(yīng)三種產(chǎn)物的生成：,HCl作催化劑,生成γ-氯代醇,(85%),(86%),4.1.1.3 芳醛的?-羥烷基化反應(yīng) 安息香縮合反應(yīng) 芳醛在氰化鉀(鈉)催化下加熱，雙分子縮合生成?-羥基酮的反應(yīng)稱為安息香縮合反應(yīng)。,(96.5%),反應(yīng)機理：氰基負離子加成到芳醛羰基上，得到氧負離子，經(jīng)氫轉(zhuǎn)移得到碳負離子，再加成到另一分子芳醛的羰基上，最后再消除

9、氰基，得到alpha-羥基酮。,芳環(huán)上有烷基、烷氧基、鹵素和羥基等供電子基可促進反應(yīng),自身縮合，生成對稱的α-羥基酮當R為吸電子基團時有利于反應(yīng)但不能生成對稱的α-羥基酮, 能與苯甲醛反應(yīng)生成不對稱的α-羥基酮。,(80%),4.1.1.4 有機金屬化合物的?-羥烷基化 Reformatsky反應(yīng) 醛或酮與? -鹵代酸酯在金屬鋅粉存在下縮合而得到?-羥基酸酯或脫水得?,?-不飽和酸酯的反應(yīng)稱為Reforma

10、tsky反應(yīng)。,(若R4=H),機理,,,?-鹵代酸酯的活性順序為： ICH2COOC2H5>BrCH2COOC2H5 >ClCH2COOC2H5,(95%),除Zn以外，還可用Mg、Li、Al等金屬如：,(81%),(91%),Reformatsky的應(yīng)用合成?-羥基羧酸酯合成?-羥基羧酸醛、酮增長碳鏈的方法之一,維生素A生產(chǎn)路線,Grignard和Normant反應(yīng) Grigna

11、rd試劑和Normant試劑與羰基化合物(醛、酮)反應(yīng)，生成相應(yīng)的醇類的反應(yīng)。,Grignard試劑,Normant試劑,4.1. 2 ?-鹵烷基化反應(yīng)Blanc氯甲基化反應(yīng) 芳香化合物用甲醛、氯化氫及ZnCl2或AlCl3或質(zhì)子酸處理時，在環(huán)上引入氯甲基的反應(yīng)稱為Blanc氯甲基化反應(yīng)。,反應(yīng)機理:甲醛為縮合試劑,氯甲基甲醚為縮合試劑,ArCH2Cl可轉(zhuǎn)化為： ArCH2OH, ArCH2OR, A

12、rCHO, ArCH2CN, ArCH2NH2(R2)及延長碳鏈由反應(yīng)機理可知，芳環(huán)上由給電子基是可促進反應(yīng)，而含有硝基等吸電子基是反應(yīng)不易進行，如間二硝基苯和對硝基氯苯不發(fā)生Blanc反應(yīng)。與甲醛相比，氯甲基甲醚活性更高。如果用其它醛代替甲醛，則得到氯甲基烷基衍生物。采用強烈的反應(yīng)條件可以實現(xiàn)多鹵烷化?；顫姷姆紵N(如酚和芳胺)還可以發(fā)生進一步縮合，得到二聚物乃至高聚物。,4.1.3 ?-氨烷基化反應(yīng)Manni

13、ch反應(yīng)Pictet-Spengler反應(yīng)Strecker反應(yīng),Mannich氨甲基化反應(yīng) 含有活潑氫原子的化合物和甲醛及胺進行縮合作用，結(jié)果活潑氫原子被?-氨甲基取代，得到?-氨基酮類化合物(常稱為Mannich堿)的反應(yīng)稱為Mannich氨甲基化反應(yīng)。,含活潑氫原子的化合物有：酮、醛、酸、酯、腈、硝基烷、炔、酚及雜環(huán)化合物醛可以是：甲醛、三聚甲醛、多聚甲醛及活性大的脂肪醛和芳香醛胺可以是：仲胺、伯胺及氨,機理

14、,親電取代反應(yīng),影響因素:,,,,,胺:仲胺氮上只有一個氫，反應(yīng)產(chǎn)物單一，而氨或伯胺，產(chǎn)物復雜，伯胺發(fā)生兩次反應(yīng)。,含有兩種α-H的不對稱酮反應(yīng)發(fā)生在多取代α碳上α，β-不飽和酮的反應(yīng)發(fā)生在飽和的α碳上酚類和活化芳雜環(huán)，氨甲基進入電荷密度較高的位置,用途制備C-氨甲基化產(chǎn)物Michael 加成的反應(yīng)物轉(zhuǎn)化(如親核試劑置換)制備多一個碳的同系物,(90%),顛茄酮,(95%),(70%),抗瘧疾藥常洛林,(42%),75%,

15、Pictet-Spengler四氫異喹啉類合成反應(yīng) ?-芳基乙胺和羰基化合物在酸性溶液中縮合生成1,2,3,4-四氫異喹啉的反應(yīng)稱為Pictet-Spengler反應(yīng)。是Mannich氨甲基化反應(yīng)的特殊例子。,β-芳基乙胺在酸性條件下首先和羰基化合物縮合脫水生成亞胺中間體，然后發(fā)生親電取代反應(yīng)形成環(huán)化產(chǎn)物四氫異喹啉,Strecker氨基酸合成反應(yīng) 醛或酮用氰化鈉及氯化銨處理可一步得到?-氨基腈，水解生成

16、?-氨基酸的反應(yīng)稱為Strecker氨基酸合成反應(yīng)。該反應(yīng)是制備?-氨基酸的方便方法。,蛋氨酸可能是用此法生產(chǎn)的產(chǎn)量最大的氨基酸,第二節(jié) β-羥烷基、β-羰烷基化反應(yīng),4.2.1 ?-羥烷基化反應(yīng) 4.2.1.1芳烴的?-羥烷基化4.2.1.2活性亞甲基化合物的?-羥烷基化4.2.1.3有機金屬化合物的?-羥烷基化,4.2.1.1芳烴的?-羥烷基化 在Lewis酸(如AlCl3、SnCl4等)催化下

17、，芳烴與環(huán)氧乙烷發(fā)生Friedel-Crafts反應(yīng)，生成?-芳基乙醇的反應(yīng)。,如果是單取代的環(huán)氧化物，則反應(yīng)優(yōu)先發(fā)生在已取代的碳上，可能與碳正離子的穩(wěn)定性有關(guān),構(gòu)型反轉(zhuǎn),4.2.1.2活性亞甲基化合物的?-羥烷基化 活性亞甲基化合物與環(huán)氧乙烷在堿催化下發(fā)生羥乙基化反應(yīng)。eg:,(70%),單取代的環(huán)氧化物，反應(yīng)優(yōu)先發(fā)生在未取代的碳上,SN2機理,4.2.1.3有機金屬化合物的?-羥烷基化,(89%),(62%),4.

18、2.2 ?-羰烷基化反應(yīng) 4.2.2.1 Michael親核亞甲基加成反應(yīng) 活潑的亞甲基化合物在堿催化作用下，和?,?-不飽和酮、酯或腈的活潑碳-碳雙鍵的加成反應(yīng)稱為Michael親核亞甲基加成反應(yīng)。,A、A'、A"為-CHO, -COR,-COOR,-CONH2 , -CN, -NO2 , -SOR,SO2R等吸電子基團,機理,堿催化劑：醇鈉(鉀)、氫氧化鈉(鉀)、

19、 金屬鈉砂、氨基鈉、 氫化鈉、哌啶、三乙胺、 三氯化鐵以及季銨堿等。催化劑量：0.1~0.3當量,,,,,,,不對稱酮的Micheal加成,,,,主要應(yīng)用：引進三個碳原子的側(cè)鏈合成二環(huán)或多環(huán)不飽和酮類,100%,53%,,,,,,,,,,,α, β-烯肟的反應(yīng)：,4.2.2.2金屬有機化合物的β-羰烷基化,金屬有機化合物可與α, β-不飽和

20、羰基化合物進行1,4-親核加成，得到β-羰烷基化合物。區(qū)域選擇性問題：實際上，上述反應(yīng)既可得到1,4-加成產(chǎn)物，也可得到1,2-加成產(chǎn)物。一般認為，不穩(wěn)定的碳負離子(甲基鋰等)容易發(fā)生1,2-加成；而穩(wěn)定的碳負離子和烯醇式通常發(fā)生1,4-加成。由此可知，1,2-加成應(yīng)為動力學控制，而1,4-加成應(yīng)為熱力學控制。催化量的亞銅鹽的存在可以提高Grignard試劑的1,4-加成的選擇性：,亞銅鹽催化的自由基機理：甲基溴化鎂對3-戊烯-2-

21、酮的加成,第三節(jié) 亞甲基化反應(yīng),4.3.1 Wittig反應(yīng)4.3.2 Wittig-Horner反應(yīng)4.3.3 Knoevenagal反應(yīng)4.3.4 Stobbe反應(yīng)4.3.5 Perkin反應(yīng)4.3.6 Erlenmeyer-Plöchl反應(yīng),Wittig羰基成烯反應(yīng) 醛或酮與烴代亞甲基三苯膦反應(yīng)，醛、酮分子中羰基的氧原子被烴代亞甲基所取代，生成相應(yīng)的烯類化合物及氧化三苯膦的反應(yīng)稱Wittig羰

22、基成烯反應(yīng)，其中烴代亞甲基三苯膦稱為Wittig試劑。,,,,,,,,,,,制備,RX： RBr,溶劑：Et2O 苯 DMF DMSO,堿： NaNH2 RONa n-BuLi,除季鏻鹽外，膦酸酯、硫代膦酸酯和膦酰胺也可作為Wittig試劑的前體,R：烷基、芳基、烷氧基、哌啶基、嗎啉基等R1,R2,R3,R4：氫、烷基、烯基、芳基、 含有各種官能團的芳基和烷基等。,影響

23、因素,醛、酮和酯都可反應(yīng)，但醛最快而酯最慢。底物分子中的烯、炔、羥基、芳香族硝基、鹵素、酰胺基等官能團不受影響。Wittig試劑上的吸電子基, 如酯基、氰基和磺酰基等可提高其穩(wěn)定性，但反應(yīng)活性降低。使用的堿可以是丁基鋰、氨基鈉、氫化鈉、醇鈉和叔胺等。非質(zhì)子極性溶劑利于反應(yīng)進行，常用的有THF、DMSO、DMF和HMPA等。,Wittig反應(yīng)的特點：羰基被碳-碳雙鍵代替形成立體專一性的烯類和α_不飽和醛或酮反應(yīng)，一般不發(fā)生1,4

24、-加成，可利用此性質(zhì)來合成共軛多烯化合物，如葉紅素、維生素A等的合成合成的雙鍵能位于在能量不利的位置,立體化學,Wittig反應(yīng)得到的烯烴可有Z、E兩種構(gòu)型，分別由蘇式和赤式(在Fischer投影式中，兩個相鄰的手性碳原子上如有相同的原子或基團，它們不在同一邊的稱為蘇式，在同一邊的稱為赤式，)中間體消除得到。,,Wittig反應(yīng)的立體選擇性參考表,,,,,,,,,,,Witting 反應(yīng)的應(yīng)用（增長碳鏈）,維生素A的合成,4.3.2

25、Wittig-Horner反應(yīng),用亞磷酸酯代替三苯基膦所制得的磷Ylide與醛酮反應(yīng)。,機理：與Wittig反應(yīng)類似，加成后的消除步驟略有差別。,4.3.3 Knoevenagel反應(yīng)(羰基α-位亞甲基化）,,,,,,,堿性催化劑是：氨、胺、吡啶、哌啶、二乙胺、氫氧化鈉等,含活潑亞甲基的化合物與醛或酮在弱堿性催化劑(氨、伯胺、仲胺、吡啶等有機堿)存在下縮合得到α, β-不飽和化合物。,機理：,烯烴收率與反應(yīng)物活性、位阻、催化劑種類、

26、配比、溶劑、溫度等因素有關(guān)。,,,,,,,位阻影響：醛比酮好，位阻小的酮比位阻大的酮好,,,,,,,① 酸性很強，活潑,例：,,,,,,② 活性稍弱于①,例：,,,,,,③ 用醇鈉強堿作催化劑,例：,,,,,,丙二酸與醛的自行縮合

27、物受熱即自行脫羧，是合成α，β-不飽和酸的較好方法之一,例：,56％,4.3.4 Stobbe縮合 (羰基α-位亞甲基化）,丁二酸雙酯與羰基化合物在堿存在下縮合，得到α-亞甲基丁二酸單酯的反應(yīng)，稱為Stobbe縮合。,,某些β-酮酸酯和醚的類似物也可與醛或酮反應(yīng)，得到Stobbe縮合產(chǎn)物,4.3.5 Perkin反應(yīng)：肉桂酸的合成 (羰基α-位亞甲基化）,芳香醛與脂肪酸酐在脂肪酸堿金屬催化下縮合，得到beta-芳基丙烯酸類化合物

28、肉桂酸(衍生物)的反應(yīng)稱為Perkin反應(yīng),,4.3.6 Erlenmeyer-Plöchl反應(yīng) (羰基α-位亞甲基化）,第四節(jié) α，β環(huán)氧烷基化反應(yīng),Darzens縮水甘油酸酯的合成反應(yīng) 醛或酮在堿存在的條件下和?-鹵代酯縮合生成?,?-環(huán)氧羧酸酯(縮水甘油酸酯)的反應(yīng)稱為Darzens縮水甘油酸酯的合成反應(yīng)。,反應(yīng)機理,應(yīng)用（1）制備a,b-環(huán)氧酸酯。（2）主要應(yīng)用在于其縮合產(chǎn)物經(jīng)水解脫羧等反應(yīng)，可以

29、轉(zhuǎn)化為比原反應(yīng)物醛（酮）至少多一個碳原子的醛（酮），例如：,,設(shè)計合成非甾體抗炎藥布洛芬（Ibuprofen）,第五節(jié) 環(huán)加成反應(yīng),Diels-Alder反應(yīng) 含有一個活潑的雙鍵或叁鍵的烯或炔類和二烯或多烯共軛體系發(fā)生1,4-加成，形成六員環(huán)狀化合物的反應(yīng)稱為Diels-Alder反應(yīng)。該反應(yīng)易進行且反應(yīng)速度快，應(yīng)用范圍廣，是合成環(huán)狀化合物的一個非常重要的方法。,R1為吸電子基有利： 如-CHO,

30、 -COR, -COOR, -CN等R為供電子基有利,順式加成,1、[4+2]環(huán)加成反應(yīng)即Diels-Alder反應(yīng),雙烯體 親雙烯體 加合物,正反應(yīng)二級；逆反應(yīng)一級,υ逆=k2[加合物],Diels-Alder反應(yīng)是可逆反應(yīng),υ=k1[雙烯體][親雙烯體],（2）Diels-Alder反應(yīng)的活性,一般情況下，雙烯體含有供電基，親雙烯體含有吸電基，反應(yīng)活性高（苯醌＞順酐＞硝基烯 ＞ α,β-不飽和酯（酮

31、、腈） ；但是，當雙烯體缺電子時，親雙烯體含有供電基反而對反應(yīng)有利。,（3）雙烯體活性,生成順式構(gòu)象是Diels-Alder反應(yīng)的立體定向。因而僅雙烯體而言，僅順式的二烯才能發(fā)生環(huán)式加成。例如下列二烯烴不能進行Diels-Alder反應(yīng)。,（4） Diels-Alder反應(yīng)的取向,1- 取代丁二烯與非對稱親雙烯體的反應(yīng)主要得到鄰位產(chǎn)物,2- 取代丁二烯與非對稱親雙烯體的反應(yīng)主要得到對位產(chǎn)物,1,3- 二取代丁二烯與非對稱親雙烯體的反應(yīng)

32、,（5） Diels-Alder反應(yīng)的立體化學,順式加成規(guī)則：,內(nèi)向加成,（6） Diels-Alder反應(yīng)的應(yīng)用,（6） Diels-Alder反應(yīng)的應(yīng)用,2、 碳烯 （卡賓） (Carbenes)略（1）. 碳烯的結(jié)構(gòu) 單重態(tài)碳烯 (singlet state) 三重態(tài)碳烯 (triplet state)（2）. 碳烯的生成a. 分解反應(yīng) b.α－消除反應(yīng)（3）. 碳烯的反應(yīng)