第六章-安徽醫(yī)科大學基礎醫(yī)學院

1、第 五 章,脂 類 代 謝,Metabolism of Lipid,脂 類 概 述,脂肪和類脂的總稱,脂肪 (fat)： 三脂酰甘油 (triacylglycerols,TAG)或 甘油三酯 (triglyceride, TG),類脂(lipoid)：

2、膽固醇 (cholesterol, CH) 膽固醇酯 (cholesterol ester, CE) 磷脂 (phospholipid, PL) 鞘脂 (sphingolipids),分類,定義,脂類的分類、含量、分布及生理功能,甘油三酯,,膽固醇酯,X = 膽堿、水、乙醇胺、絲氨酸、甘油、 肌醇、磷脂酰甘油等,鞘 脂,甘油磷脂(phosphoglycerides),

3、游離脂肪酸,自身合成 多數(shù)飽和脂酸和單不飽和脂酸,食物供給 必需脂酸,,,飽和脂肪酸,不飽和脂肪酸,,單不飽和脂肪酸,多不飽和脂肪酸,,常 見 的 不 飽 和 脂 酸,,,甘油三酯的消化與吸收,第 一 節(jié) 甘油三酯的代謝 Metabolism of Triglyceride,一、甘油三酯的合成代謝,（一）合成部位,肝臟 、脂肪組織 、小腸為主,（二）細胞定位,內質網(wǎng),（三）合成原料,主要來自于葡萄糖代謝,（四）

4、基本過程,甘油一酯途徑（小腸粘膜細胞）,甘油二酯途徑（肝、脂肪細胞）,甘油二酯途徑,* G → 3-磷酸甘油,*,（一） 脂肪動員,儲存在脂肪細胞中的脂肪，被肪脂酶逐步水解為FFA及甘油，并釋放入血以供其他組織氧化利用的過程。,二、甘油三酯的分解代謝,脂解激素-受體,G蛋白,AC,ATP,cAMP,PKA,,,HSLa(無活性),HSLb(有活性),TG,甘油二酯 （DG）,甘油一酯,甘 油,HSL-----激素敏感性

5、甘油三酯脂肪酶,關鍵酶,（二）脂酸的β-氧化,細胞定位：胞液、線粒體,部位： 肝、肌最活躍 (腦組織除外),脂酸的活化 —— 脂酰 CoA 的生成（胞液）,+ CoA-SH,2. 脂酰CoA進入線粒體,關鍵酶,3. 脂酸的β氧化,脫氫,加水,再脫氫,硫解,脂酰CoA,L(+)-β羥脂酰CoA,β酮脂酰CoA,脂酰CoA+乙酰CoA,(線粒體),,,肉堿轉運載體,,線粒體膜,活 化：消耗2個

6、高能磷酸鍵,β氧 化：,每輪循環(huán) 四個重復步驟：脫氫、水化、再脫氫、硫解 產(chǎn)物：1分子乙酰CoA1分子少兩個碳原子的脂酰CoA1分子NADH+H+1分子FADH2,4. 脂酸氧化的能量生成 —— 以16碳軟脂酸的氧化為例,7 輪循環(huán)產(chǎn)物：8分子乙酰CoA7分子NADH+H+7分子FADH2,能量計算：生成ATP 8×12 + 7×3 + 7×2 = 131凈

7、生成ATP 131 – 2 = 129,1. 不飽和脂酸的氧化,（三）脂酸的其他氧化方式,2. 丙酸的氧化,Ile Met Thr Val 奇數(shù)碳脂酸膽固醇側鏈,CH3CH2CO~CoA,D-甲基丙二酰CoA,L-甲基丙二酰CoA,琥珀酰CoA,,TAC,乙酰乙酸(acetoacetate) 、β-羥丁酸(β-hydroxybutyrate)、丙酮(acetone)三者總稱為酮體。,血漿水平：0.03~0.5mmol/L

8、(0.3~5mg/dl),代謝定位：生成：肝細胞線粒體利用：肝外組織細胞線粒體,（四）酮體的生成和利用,1. 酮體的生成,2. 酮體的利用,2乙酰CoA,乙酰乙酰CoA,乙酰CoA,乙酰乙酸,HMGCoA,,,,D(-)-β-羥丁酸,丙酮,,乙酰乙酰CoA,琥珀酰CoA,琥珀酸,,,,,2乙酰CoA,3. 酮體生成的生理意義,* 是肝臟輸出能源的一種形式。尤其是長期饑 餓時的腦組織的重要能源。* 酮體利用的增加可減

9、少糖的利用，有利于維 持血糖水平恒定，節(jié)省蛋白質的消耗。,酮癥酸中毒,酮尿,4. 酮體生成的調節(jié),,肉堿脂酰轉移酶 ?,,酮體生成↓,脂酸β氧化↓,（飽 食）,三、脂酸的合成代謝,組 織：肝、脂肪為主 細胞定位：胞液：主要合成16碳的軟脂酸（棕櫚酸）肝線粒體、內質網(wǎng)：碳鏈延長,1. 合成部位,（一）軟脂酸的合成,乙酰CoA、ATP、HCO3﹣、NADPH、Mn2+,2. 合成原料,乙酰CoA主要來源,NADPH的主要

10、來源？,,線粒體膜,胞液,線粒體基質,丙酮酸,丙酮酸,蘋果酸,草酰乙酸,檸檬酸,檸檬酸,,,乙酰CoA,,,蘋果酸,,,,檸檬酸－丙酮酸循環(huán),（1）丙二酰CoA的合成,3. 軟脂酸合成酶系及反應過程,乙酰CoA羧化酶 (acetyl CoA carboxylase),限速酶,（2）脂酸合成,從乙酰CoA及丙二酰CoA合成長鏈脂酸，是一個重復加成過程，每次延長2個碳原子。,* 軟脂酸合成酶,大腸桿菌有7種酶蛋白（脂肪酰基轉移

11、酶、丙二酰CoA?；D移酶、β酮脂肪酰合成酶、β酮脂肪酰還原酶、β羥脂酰基脫水酶、脂烯酰還原酶和硫酯酶），聚合在一起構成多酶體系。,高等動物7種酶活性都在一條多肽鏈上，屬多功能酶，由一個基因編碼；有活性的酶為兩相同亞基首尾相連組成的二聚體。,三個結構域：底物進入縮合單位、還原單位、 軟脂酰釋放單位,?；d體蛋白(ACP)，其輔基是4´-磷酸泛酰氨基乙硫醇， 是脂?；d體,´,軟脂酸合成的總反應,CH3

12、COSCoA +7 HOOCH2COSCoA + 14NADPH+H+,CH3(CH2)14COOH + 7 CO2 + 6H2O +8HSCoA + 14NADP+,,（二）脂酸碳鏈的延長,1. 內質網(wǎng)脂酸碳鏈延長酶系 以丙二酰CoA為二碳單位供體，由 NADPH+H+

13、供氫，可延長至24碳，以18碳硬脂酸為最多。,2. 線粒體脂酸碳鏈延長酶系 以乙酰CoA為二碳單位供體，由 NADPH+H+ 供氫，可延長至24碳或26碳，以硬脂酸最多。,（三）不飽和脂酸的合成,動物：有Δ4、Δ5、Δ8、Δ9去飽和酶，鑲嵌在內質網(wǎng)上，脫氫過程有線粒體外電子傳遞系統(tǒng)參與。,植物：有Δ9、Δ12、Δ15 去飽和酶,亞 油 酸 的 合 成,1. 代謝物的調節(jié)作用,軟脂酰CoA及其他長鏈脂酰CoA,進食糖類而糖代謝加

14、強，為脂酸的合成提供原料，同時也能增強各種合成脂肪有關的酶活性。,（四）脂酸合成的調節(jié),乙酰CoA羧化酶,檸檬酸、異檸檬酸,,,,－,,＋,2. 激素調節(jié),胰高血糖素,乙酰CoA羧化酶,乙酰CoA羧化酶,,P,－,,,PKA,磷蛋白磷酸酶,,,胰島素,（無活性）,（有活性）,,＋,,＋,四、多不飽和脂酸的重要衍生物,前列腺素 ( Prostaglandin, PG)血栓噁烷 ( thromboxane, TX)白 三 烯 ( l

15、eukotrienes, LT),PG 具二十碳的不飽和脂酸，以前列腺酸為基本骨架具一個五碳環(huán)和兩條側鏈,（一）前列腺素、血栓噁烷、白三烯的化學結構及命名,TX 有前列腺酸樣骨架，但五碳環(huán)為含氧的噁烷代替。,LT 分子中有四個雙鍵,(LTB4),合成部位： PG 除紅細胞外的 全身各組織 TX 血小板,合成原料： 花生四烯酸,合成

16、過程：,（二）PG、TX、LT的合成,1. 前列腺素及血栓噁烷的合成,2. 白三烯的合成,花生四烯酸,,氫過氧化廿碳四烯酸(5-HPETE, 5-hydroperoxy-eicotetraenoic acid),脂過氧化酶（lipoxygenase）,,脫水酶,白三烯（LTA4）,LTB4、LTC4、LTD4及LTE4等,,PGE2誘發(fā)炎癥，促局部血管擴張。PGE2、PGA2 使動脈平滑肌舒張而降血壓。PGE2、PGI2抑制胃酸

17、分泌，促胃腸平滑肌蠕動。PGF2α使卵巢平滑肌收縮引起排卵，使子宮體收縮加強促分娩。,（三）PG、TX及LT的生理功能,1. PG,2. TX,PGF2、TXA2 強烈促血小板聚集，并使血管收縮促血栓形成，PGI2 、PGI3對抗它們的作用。TXA3促血小板聚集，較TXA2弱得多。,3. LT,LTC4、LTD4及LTE4被證實是過敏反應的慢反應物質。LTD4還使毛細血管通透性增加。LTB4還可調節(jié)白細胞的游走及趨化等功能，促進

18、炎癥及過敏反應的發(fā)展。,第 四 節(jié) 磷 脂 的 代 謝Metabolism of Phospholipid,磷 脂,定義 含磷酸的脂類,分類 甘油磷脂 ——由甘油構成的磷脂 （體內含量最多的磷脂） 鞘磷脂 ——由鞘氨醇構成的磷脂,X ：膽堿、水、乙醇胺、絲氨酸、甘油、肌醇、磷脂酰甘油等,一、甘油磷脂的代謝,組成：甘油、脂酸、磷脂、含氮化合物,結構：,功能：構成生物膜的磷脂

19、雙分子層,X = 膽堿、水、乙醇胺、 絲氨酸、甘油、肌醇、磷脂酰甘油等,（一）甘油磷脂的組成、結構及功能,甘,機體內幾類重要的甘油磷脂,磷脂酰肌醇 (phosphatidyl inositol),磷脂酰絲氨酸 (phosphatidyl serine),心磷脂 (cardiolipin),1. 合成部位：肝、腎、腸為主,3. 合成原料 脂酸、甘油、磷酸鹽、膽堿、絲氨酸、肌醇、 ATP、CTP,（二）甘油磷脂的合成,2

20、. 細胞定位：內質網(wǎng),,,4. 合成基本過程,甘油二酯合成途徑,CDP-甘油二酯途徑,二軟脂酰膽堿,R1、R2為軟脂酸,,,X為膽堿,由Ⅱ型肺泡上皮細胞合成，可降低肺泡表面張力。,（三）甘油磷脂的降解,,磷脂酶 (phospholipase , PLA),鞘脂(sphingolipids)含鞘氨醇(sphingosine)或二氫鞘氨醇的脂類。,二、鞘磷脂的代謝,（一）鞘脂化學組成及結構,X----磷脂膽堿 、 磷脂乙醇

21、胺 單糖或寡糖,按取代基X的不同，鞘脂分為：鞘糖酯、鞘磷脂,1. 鞘氨醇的合成部位：腦組織最活躍細胞定位：內質網(wǎng)原料：軟脂酰CoA、絲氨酸、磷酸吡哆醛NADPH+H+及FADH2,2. 鞘脂的合成,（二）鞘磷脂的代謝,合成過程,3. 神經(jīng)鞘磷脂的降解,腦、肝、腎、脾等細胞溶酶體中的 神經(jīng)鞘磷脂酶 (屬于PLC類),磷脂膽堿,N-脂酰鞘氨醇,,神經(jīng)鞘磷脂,第 五 節(jié) 膽 固 醇 代 謝 Metabolism

22、 of Cholesterol,* 膽固醇(cholesterol)結構,固醇共同結構環(huán)戊烷多氫菲,概 述,動物膽固醇(27碳),植物(29碳),酵母(28碳),* 膽固醇的生理功能,是生物膜的重要成分,是合成某些生理活性物質的前體,* 膽固醇在體內含量及分布,含量： 約140克,分布：廣泛分布于全身各組織中約 ¼ 分布在腦、神經(jīng)組織,存在形式：游離膽固醇膽固醇酯,一、 膽固醇的合成,組織定位：肝、小腸為主（除成

23、年動物腦組織及成熟紅細胞外）,（一）合成部位,細胞定位：胞液、光面內質網(wǎng),1分子膽固醇,,18乙酰CoA + 36ATP + 16(NADPH+H+),葡萄糖代謝,檸檬酸-丙酮酸循環(huán),（二）合成原料,（三）合成基本過程,1. 甲羥戊酸的合成,（三）合成基本過程,2. 鯊烯的合成,3. 膽固醇的合成,HMG-CoA還原酶,磷酸化,膽固醇,胰島素、甲狀腺素,饑餓與禁食,高糖、高飽和脂肪膳食,胰高血糖素及皮質醇,脫磷酸,,,,－,,＋,（四

24、）膽固醇合成的調節(jié),二、膽固醇的轉化,（一）轉變?yōu)槟懼?(bile acid)（肝臟）,（二）轉化為類固醇激素,（三）轉化為7 - 脫氫膽固醇（皮膚）,第 六 節(jié) 血 漿 脂 蛋 白 代 謝Metabolism of Lipoprotein,一、血 脂,定義 血漿所含脂類的統(tǒng)稱,來源 外源性——食物 內源性——組織細胞的合成,* 血脂含量所受影響因素較多，波動范

25、圍很大,組成與含量 總 脂 400~700mg/dl (5 mmol/L) 甘油三酯 10~150mg/dl (0.11 ~ 1.69 mmol/L) 總 磷 脂 150~250mg/dl (48.44 ~ 80.73 mmol/L) 總膽固醇 100~250mg/dl (2.59 ~ 6.47 mmol/L) 游離脂酸 5~20mg/dl (0.195 ~ 0.805 m

26、mol/L),二、血漿脂蛋白的分類、組成及結構,分 類,電泳法,超速離心法 CM、VLDL、LDL、HDL,血脂以脂蛋白(lipoprotein)形式在血漿中運行,血漿脂肪,血 漿 脂 蛋 白 的 組 成 特 點,三、載脂蛋白,種類（18種） apo A、 apo B、 apo C、 apo D、 apo E (Ⅰ Ⅱ Ⅳ) (100 48 ) (Ⅰ Ⅱ Ⅲ ),(apol

27、ipoprotein, apo),③ 調節(jié)脂蛋白代謝關鍵酶活性,② 參與脂蛋白受體的識別,① 結合和轉運脂質,四、血漿脂蛋白的代謝,（一）乳糜微粒,運輸外源性TG及膽固醇,LPL,,,毛細血管內皮細胞;水解CM的TG、磷脂,（二）極低密度脂蛋白,+ apo B100、E,VLDL,VLDL殘粒,LDL,LPL,LPL、HL,,,,,FFA,外周組織,FFA,肝細胞合成的TG 磷脂、膽固醇及其酯,運輸內

28、源性TG,內源性VLDL的代謝,（三）低密度脂蛋白,由VLDL轉變而來,代 謝,LDL受體代謝途徑,LDL的非受體代謝途徑,LDL受體代謝途徑,轉運肝合成的內源性膽固醇,（四）高密度脂蛋白,參與膽固醇的逆轉運,ABCA1，即ATP結合盒轉運蛋白AI (ATP-binding cassetle transporter A1)，又稱為膽固醇流出調節(jié)蛋白(cholesterol-efflux regulatory protein

29、, CERP)，存在于巨噬細胞、腦、腎、腸及胎盤等的細胞膜 。,,,跨膜域,ATP結合部位,五、血漿脂蛋白代謝異常,1. 高脂蛋白血癥——血脂高于參考值上限。,成人 TG > 2.26mmol/l 或 200mg/dl（空腹14~16h） 膽固醇 > 6.21mmol/l 或 240mg/dl 兒童 膽固醇 > 4.14mmol/l 或 16