維甲酸類藥物一皮膚病汕頭大學醫(yī)學院臨床技能實驗教學…

1、維甲酸類藥物與皮膚病,西安交通大學第二醫(yī)院皮膚科彭 振 輝,,1920s 維生素A1970s 維甲酸1986 tRA 白血病1990s 維甲酸受體 抗腫瘤 抗衰老,皮膚科治療學的三個里程碑1945 抗組胺藥苯海拉明首次合成1952 皮質(zhì)類固醇藥物在皮膚科臨床應用1970s 維

2、甲酸類藥物的應用 目前人工合成維甲酸類藥物約2500余種，對約120余種皮膚病有效,,β-胡蘿卜素 天然維生素A 維甲酸全反式 tRA順式 9ciRA, 13ciRA,,,維甲酸類藥物分類,第一代維甲酸類藥物（非芳族維甲酸） 維甲酸（tretinonin) 異維甲酸（isotertinoin) 維胺酯（viatninati),第二代維甲

3、酸類藥物（單芳族維甲酸） 阿維A酯（etretinate,Tigason) 阿維A （acitretin)第三代維甲酸類藥物（多芳族維甲酸） 芳香維甲酸（arotinoid) 芳香維甲酸乙酯（arotinoid ethylester) 甲磺基芳香維甲酸(arotinoid methylsulfone) 他扎羅汀（tazarotene)

4、 阿達帕林（adapalene),維甲酸治療指數(shù)（毒性量/治療量）,毒性量（引起維生素A過多癥的最低藥物劑量）治療量（50%乳頭瘤消退的藥物劑量） 藥物 治療指數(shù) TRA 0.2 13-順維甲酸 0.5　 阿

5、維A酯 2.0 阿維A 2.0 芳香維甲酸乙酯 2.0,維甲酸類藥物的作用機理,受體 二類六種 RAR：α.β.γ(87%) RXR：α(90%). β. γ,受體為二聚體,三種

6、形式：RAR-RAR （未證實） RXR-RXR （未證實） RAR-RXR （異二聚體）,配位體（維甲酸）受體特異性,TRA RAR 順式維甲酸 RXR TRA與順式維甲酸為幾何異構(gòu)體，在體內(nèi)可互相轉(zhuǎn)化,配位體（維甲酸）+ 特

7、異受體 DNA反應元件 靶基因表達 調(diào)控細胞增殖、分化等,,,,配位體（維甲酸）+ 特異受體 影響 AP-1 轉(zhuǎn)錄因子 抗炎、抗增生等,

8、,,維甲酸類藥物對細胞增殖的影響,標志物 調(diào)節(jié)表皮生長因子及其受體（EGF，-R） 下調(diào)AP-1轉(zhuǎn)錄因子 下調(diào)K：67 下調(diào)PCNA

9、 下調(diào),,維甲酸類藥物對細胞分化的影響,標志物 調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)谷酰胺酶（Tgnase-I) 下調(diào) 轉(zhuǎn)移抑制相關(guān)因子蛋白（MPR-8） 下調(diào)抗白細胞蛋白酶（SKALP） 下調(diào)封膜蛋白（involu

10、crin) 下調(diào)小脯氨酸蛋白（Spr) 下調(diào)K6、10、16 下調(diào)絲聚合蛋白（Filaggrin) 上調(diào),,,維甲酸類藥物的抗炎作用,標志物 調(diào)節(jié) H

11、LA-DR 下調(diào) ICAM-1 下調(diào) IL-6 下調(diào),,,維甲酸類藥物的雙向調(diào)節(jié),對一些細胞因子的調(diào)節(jié)生理狀態(tài) 上調(diào)病理狀態(tài) 下調(diào),維甲酸類藥物的作用非受體調(diào)節(jié)其它作用,維甲酸類藥物的生物效應,調(diào)控表皮細胞增殖、分化 影

12、響增殖，終未分化、凋亡免疫調(diào)節(jié) 輔助抗體產(chǎn)生， 抑制淋巴細胞增殖抑制皮脂腺分泌 延長細胞成熟過程抗炎作用 抑制花生四烯酸及其代謝物產(chǎn)生抗增生及抗腫瘤作用 抑制鳥氨酸脫羧酶活性抗黑素作用 抑制酪氨酸酶活性抗衰老

13、 抑制膠原纖維酶活性,維甲酸類藥物對皮膚細胞的作用,角質(zhì)形成細胞 誘發(fā)表皮（棘層、顆粒層） 增厚 抑制皮脂腺導管角化過度 抑制皮脂產(chǎn)生成纖維細胞 刺激基質(zhì)合成 抑制膠

14、原纖維降解 刺激成纖維細胞增生,維甲酸類藥物對皮膚細胞的作用黑素細胞 抑制酪氨酸酶活性 減少黑素顆粒形成、傳遞免疫細胞 增加郎格漢斯細胞數(shù)目 抑制T細胞增殖,維甲酸類藥物在皮膚科的適應癥,第一代（非芳族） 痤瘡、銀屑病、魚磷病第二代（單芳族） Darr

15、ier病、毛發(fā)紅糠疹 膿胞型銀屑病、紅皮病型 銀屑病、魚磷病等第三代（多芳族） 銀屑病、魚磷病、 Darrier病 角化棘皮瘤、SCC、T淋巴

16、細胞癌、扁平苔蘚等,維甲酸類藥物在皮膚科的臨床應用,內(nèi)用（以阿維A為例）適應癥 各型銀屑病 角化異常性皮膚病 毛襄角化病、魚磷病、毛發(fā)紅糠病、 汗孔角化病、毛發(fā)苔蘚、紅斑角化病等 其它皮膚病 紅斑狼瘡、扁平苔蘚、天皰瘡、瘡疹樣皮 炎、大瘡性表皮松解、皮膚乳頭瘤病等,皮膚腫瘤（輔助治療

17、）,BCC、SCC、淋巴瘤、黑素瘤、粘膜白斑、日光角化等病毒性疣 扁平疣（泛發(fā)）、尋常疣、跖疣、 疣狀表皮發(fā)育不良、巨大尖銳濕疣等。,推薦劑量及療程,病 名 劑量（mg/天) 療程（周）重癥尋常型銀屑病 10-50 8泛發(fā)膿皰型銀屑病 30-35

18、 12紅皮病型銀屑病 10-50 12毛囊角化病 10-30 12魚磷病 10-50 8掌跖角化病

19、 10-35 7毛發(fā)紅糠疹 10-75 12扁平苔蘚 20-50 4,推薦用法,銀屑病 開始： 20-30mg/天，單劑，同主餐

20、4周后：可據(jù)療效及不良反應，最大 劑量70mg/天 維持： 每天20-50mg 停藥： 皮損消退 聯(lián)合： PUVA，療效高，復發(fā)低， 不良反應少

21、 用皮質(zhì)類固醇制劑，提高療效， 減少不良反應。,角化性皮膚病開始：20mg/天，單劑，同主餐4周后， 最大劑量50mg/天維持：每天10mg停藥：皮損消退,藥動學 親水性：主要與血漿蛋白結(jié)合（98%）清除快：原藥半衰期約49小時不易蓄積：停藥三周后，完全排出體外,

22、毒性作用,一般毒性 無致突變與致癌作用特殊毒性 致畸明顯，孕婦、哺乳婦女禁用 避孕：治療期間及2年內(nèi) 男性：對精子、精液數(shù)量及質(zhì)量 均無影響長期毒性 骨、韌帶組織不可逆損害,其它不良反應及解決方法,不良反應 解決方法血脂升高

23、 定期檢測、升高停藥或應 用降脂藥、低脂飲食肝功能異常 定期檢測、如異常大于2倍 以上，停藥、忌酒、低脂飲 食，禁止同時應用四環(huán)素、 MTX等合用骨、韌帶系統(tǒng) 兒童不

24、用，長期維持者定期 監(jiān)測骨生長指標,其它不良反應及解決方法,不良反應 解決方法皮膚、粘膜干燥 一般可耐受，必要可內(nèi)服生脈養(yǎng)津 中藥，外用保濕劑，需避免暴曬，

25、 過度洗燙，不戴隱形眼鏡中樞神經(jīng)系統(tǒng)改變 頭痛、步態(tài)不穩(wěn)等眼 疼痛、流淚、夜視差等消化道 惡心、腹痛、消化不良等全身癥狀 不適、發(fā)熱、無力等血、尿常規(guī)改變

26、 血象升高或下降、尿酸等 以上均為輕、中度可逆反應，停藥后可肖失，如癥狀嚴重可對癥處理。,,維甲酸類藥物在皮膚科的臨床應用,外用(以他扎羅汀為例),適應癥,主要治療型斑塊型銀屑病也治療痤瘡魚鱗病角化異常等,高受體選擇性,受體親和力:RARβ＞RARγ＞＞RARα選擇性結(jié)合占人皮膚優(yōu)勢的RARγ幾乎不與RXRS結(jié)合降低毒副作用提高治療指數(shù),主要作用機制

27、 下調(diào)分化標志物,抗分化異常 下調(diào)增生標志物,抑制過度增生 抑制炎癥標志物,抗炎作用,臨床療效 用藥1周見效,12周達峰值 有效率 0.1 %他扎羅訂70% 0.05%他扎羅訂59% 維持 12周 療效與膚輕松、大力士相仿

28、,復 發(fā) 率,停藥24周后隨訪 藥名 復發(fā)率 0.1 %他扎羅汀 18% 0.05 %他扎羅汀 37% 膚輕松 55%Weinstein, Br J Dermatol.1996,135:32-36,,聯(lián)合用藥,與皮質(zhì)類固醇制劑

29、聯(lián)用 提高有效率 延長緩解期 減少復發(fā)率 抗不良反應（表皮萎縮等）與UVB聯(lián)用 第14天始UVB照射，每周三次 皮損厚度減薄優(yōu)于單用UVB 不良反應僅為輕微刺激,不良反應,系統(tǒng)毒性實驗陰性特殊毒力實驗陰性主要表現(xiàn)為可逆、輕微、局部反應,不良反應及解決方法,不良反應

30、 解決方法致畸 妊娠及哺乳女性禁用，停 藥一年內(nèi)避孕皮膚、粘膜刺激 一般可耐受，低劑量，小紅斑、燒灼感 面積開始，涂少量潤膚劑皮膚干燥，脫屑 隔日用藥或暫停用藥 治療開始后2、3天發(fā)生,,推薦用法,每日

31、一次，臨睡前清洗患處，待干燥后用藥均勻涂布 后輕輕揉擦用藥面積＜20%，20mg/10cm2不要搔抓、包扎避免接觸正常皮膚，用藥后洗手減少日曬，不使用易使皮膚干燥的化妝品患其它急、慢性皮膚病者勿用,41,阿維A與MTX治療泛發(fā)性膿皰型銀屑病的療效比較,西安交通大學第二醫(yī)院皮膚科,,材料與方法 病例入選標準入院診斷為泛發(fā)性膿皰型銀屑病無心、肝、腎等臟器疾病主要同時應用激素（地塞米松或潑尼松）和MTX或皮質(zhì)激素與阿

32、維A進行系統(tǒng)治療治愈出院，隨訪1月者,病例來源,我科自1995年1月至2001年10月的泛發(fā)性膿皰型銀屑病的住院病歷激素合用阿維A的病例10例，激素合用MTX的病例20例以皮損受累體表面積估算病情嚴重程度，平均受累面積 阿維A組（69.00+/-8.54%) MTX組(72.45+/-7.06%) P>0.05,治療方案,系統(tǒng)用藥中，激素合用MTX組

33、，激素平均用量為潑尼松（57+/-12.3mg)或當量的地塞米松，MTX用量為5mg每周2次靜脈滴注。激素合用阿維A組，激素平均用量為潑尼松（58+/-14.8mg),或當量的地塞米松，阿維A用量為10mg，每天3次外用藥以單純?nèi)闉橹?兩組激素用量統(tǒng)計處理 t=0.20, P>0.05,統(tǒng)計指標,發(fā)熱、紅斑和膿皰的完全消退時間隨訪1月的復發(fā)病例數(shù)統(tǒng)計方法t檢驗兩組癥狀平均消退時間確切概率法檢驗兩組復發(fā)率,療

34、效比較結(jié)果,組別 發(fā)熱消退時間 膿皰消退時間 紅斑消退時間 （天） （天） （天）激素+阿維A 4.40+/-2.17 18.80+/-3.58 28.90+-3.81激素+MTX 4.70+/-2.45 21.05+/-4.26

35、 34.75+-4.90t 0.32 1.43 3.29p >0.05 >0.05 <0.05,,,,,,,隨訪1月復發(fā)率比較,組別

36、 復發(fā)病例（n) 未復發(fā)病例（n) 總例數(shù)（n)激素+阿維A 1（10%） 9（90%） 10 激素+MTX 8（40%） 12（60%） 20 P=0.21,,,,,治療起始階段，激素抗炎及免疫抑制起主導作用 ，兩組發(fā)熱和膿皰消退時間無明顯差異2-3周后，紅斑消退時間阿維A組短于MTX組1月復發(fā)率：阿維A