呼吸道慢病領(lǐng)域臨床科研探索范例2015

1、呼吸道慢病領(lǐng)域臨床科研探索范例,浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院 浙江大學(xué)呼吸疾病研究所 沈華浩,,內(nèi)容,臨床科研探索的意義臨床科研探索的模式呼吸慢病領(lǐng)域臨床科研探索范例,早在兩千多年前，人們就認(rèn)識到經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué)的不確定性,Life is short, and art long; the crisis fleeting; experience&

2、#160;perilous, and decision difficult 生命短暫，醫(yī)術(shù)恒久，危機(jī)轉(zhuǎn)瞬，經(jīng)驗(yàn)危險，決定不易！,吳東, 陳嘉林.中華全科醫(yī)師雜志. 2010;9(2):112,希波克拉底,1992年循證醫(yī)學(xué)（EBM）誕生，為提高醫(yī)療活動的確定性提供了可靠手段,1992年，以Guyatt 為首的McMaster大學(xué)醫(yī)學(xué)院EBM工作組在《美國醫(yī)學(xué)會雜志》（JAMA）上發(fā)表了名為《

3、EBM：醫(yī)學(xué)實(shí)踐教學(xué)的新模式》的文章，首次正式提出EBM一詞，這標(biāo)志著EBM的誕生。,Evidence-Based Medicine working group. JAMA. 1992;268(17):2420-2425,“EBM是醫(yī)學(xué)史上又一杰出的成就，將會徹底改變21 世紀(jì)的醫(yī)學(xué)模式”——《華盛頓郵報》,循證醫(yī)學(xué)的重要意義：規(guī)范醫(yī)療實(shí)踐,A main benefit of EBM is its use in the de

4、velopment of evidence-based treatment guidelines.EMB主要價值是形成基于證據(jù)的治療指南1。,LEWIS SJ, et al. J Manag Care Pharm. 2004;10(5)(suppl S-a):S3-S5吳東, 陳嘉林.中華全科醫(yī)師雜志. 2010;9(2):112,用科學(xué)的方法尋求可靠的證據(jù)，最大限度地提高醫(yī)療活動的確定性，是臨床醫(yī)學(xué)的重要任務(wù)，也是循證醫(yī)學(xué)(EB

5、M)的價值所在2。,,內(nèi)容,臨床科研探索的意義臨床科研探索的模式呼吸慢病領(lǐng)域臨床科研探索范例,實(shí)踐循證醫(yī)學(xué)5步驟,吳東，陳嘉林. 中華全科醫(yī)師雜志. 2010；9（2）：112,（循證研究，包括RCT、薈萃分析等）,（指南的推薦）,循證醫(yī)學(xué)最重要的是“發(fā)現(xiàn)并提出臨床問題”,P（patient 或 population），即問題涉及什么樣的患者或人群I（intervention），即進(jìn)行何種干預(yù)*C（comparison），即

6、比較多種方案，確定何者更優(yōu)O（outcome），即評估標(biāo)準(zhǔn)是什么,* 這里的干預(yù)是廣義的，包括預(yù)防、診斷、治療等諸多臨床處理,吳東，陳嘉林. 中華全科醫(yī)師雜志. 2010；9（2）：112,提出臨床問題的“PICO”原則,臨床研究證據(jù)是循證醫(yī)學(xué)的核心,張鳴明、李幼平、劉鳴. 中國循證醫(yī)學(xué). 20011(1):50-52,,最高級別證據(jù),循證醫(yī)學(xué)的定義：慎重、準(zhǔn)確、合理地應(yīng)用當(dāng)前所能獲得的最好臨床研究證據(jù)，同時結(jié)合醫(yī)生的個人專業(yè)技能和臨

7、床經(jīng)驗(yàn)，考慮患者的價值和愿望，將三者完美地結(jié)合，對患者采取正確的醫(yī)療措施。,呼吸領(lǐng)域臨床探索的最終目標(biāo)：頂天、立地、為人民,呼吸領(lǐng)域臨床探索的最終目標(biāo)是“頂天、立地、為人民”,“頂天”-----掌握國際前沿理念與技術(shù)，順應(yīng)5P醫(yī)學(xué)模式，立足早期防、診、治；“立地”-----要開展適合國情及中國特色的診、治、防研究；“為人民”---即以提高中國人群的呼吸健康水平為最終目的。,臨床科研探索的理想模式,提出問題,循證研究回答問題,制定指

8、南,臨床實(shí)踐驗(yàn)證,,,,,最終惠及患者,,內(nèi)容,臨床科研探索的意義臨床科研探索的模式呼吸慢病領(lǐng)域臨床科研探索范例,,信必可20年，在不斷提出問題和解決問題中推動哮喘治療管理規(guī)范的確立,早期的哮喘管理：由于缺乏有效治療，哮喘急癥和死亡頻發(fā),1960-1985年，西歐、美國和澳大利亞的哮喘住院率兒童增加20倍，成人增加3-5倍自1976年，新西蘭的哮喘死亡爆發(fā)時有報道同時，哮喘的疾病負(fù)擔(dān)不斷向發(fā)展中國家蔓延,Kroegel

9、C. Expert Rev. Clin. Immunol. 2009;5(3):239-249,找到更優(yōu)哮喘治療方案，成為缺醫(yī)少藥時代的迫切需求,解決缺醫(yī)少藥的時代難題，信必可開創(chuàng)性探索ICS/LABA治療方案,1997年里程碑FACET 研究，探索ICS/LABA新治療方案,P （涉及人群）：18-70歲哮喘患者I （何種干預(yù)）：低劑量或高劑量ICS/LABA聯(lián)合治療C（對比方案）：同等或更高劑量ICSO（評估終點(diǎn)）：輕或重

10、度哮喘急性發(fā)作率,Pauwels R et al. N Engl J Med 1997;337:1405-11.,提出問題,FACET 證實(shí)：ICS+LABA協(xié)同作用一小步，哮喘控制一大步,重度急性發(fā)作,發(fā)生率/患者/年（%）,布地奈德100μg bid,隨機(jī)、雙盲、平行組研究，入選852例哮喘患者，隨機(jī)給予如下治療：1. 布地奈德100µg+安慰劑 bid；2. 布地奈德100µg+福莫特羅12µg

11、bid；3. 布地奈德400µg+安慰劑 bid；2. 布地奈德400µg+福莫特羅12µg bid。隨訪1年，主要終點(diǎn)：嚴(yán)重或輕度哮喘急性發(fā)作率（/患者/年）,布地奈德100μg+福莫特羅12 μg bid,布地奈德400μg bid,布地奈德400μg+福莫特羅12 μg bid,P=0.01,P=0.01,輕度急性發(fā)作,發(fā)生率/患者/年（%）,布地奈德100μg bid,布地奈德100μg

12、+福莫特羅12 μg bid,布地奈德400μg bid,布地奈德400μg+福莫特羅12 μg bid,降低63%，P<0.001,P<0.001,P<0.001,降低62%，P<0.001,Pauwels R et al. N Engl J Med 1997;337:1405-11.,布地奈德+福莫特羅（信必可）改善肺功能優(yōu)于4倍劑量布地奈德,,Pauwels R et al. N Engl J

13、Med 1997;337:1405-11.,隨機(jī)、雙盲、平行組研究，入選852例哮喘患者，隨機(jī)給予如下治療：1. 布地奈德100µg+安慰劑 bid；2. 布地奈德100µg+福莫特羅12µg bid；3. 布地奈德400µg+安慰劑 bid；2. 布地奈德400µg+福莫特羅12µg bid。隨訪1年，主要終點(diǎn)：嚴(yán)重或輕度哮喘急性發(fā)作率（/患者/年）,2001年OPTIMA研

14、究在輕度哮喘患者中驗(yàn)證ICS+LABA療效,入選輕度哮喘患者，A組（n=698）為未使用激素治療組，隨機(jī)給予布地奈德100μg bid；或布地奈德100μg+福莫特羅4.5μg bid；或安慰劑。B組（n=1272）為激素治療組，隨機(jī)給予布地奈德100μg bid；或布地奈德100μg+福莫特羅4.5μg bid；或布地奈德200μg bid；或布地奈德200μg +福莫特羅4.5μg bid。隨訪1年，主要終點(diǎn)為首次嚴(yán)重哮喘發(fā)作的時

15、間。,已接受ICS治療的輕度哮喘患者，加用福莫特羅后療效顯著優(yōu)于單用加倍劑量ICS,BUD 400+FBUD 200+F,BUD 400BUD 200,,P=0.042,,P=0.0015,,P<0.05,早晨PEF（L/min）,O’BYRNE PM, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2001;164:1392–1397.,之后的GOAL研究同樣驗(yàn)證了ICS+LABA的療效：可使71%

16、的哮喘患者達(dá)到GINA部分控制,基于FACET等研究，GINA 2002推薦ICS+LABA用于哮喘管理,數(shù)項研究顯示，吸入低劑量或高劑量ICS未達(dá)到良好控制的哮喘患者，與增加ICS 2倍或以上劑量相比，加入LABA可實(shí)現(xiàn)更好的哮喘控制（依據(jù)肺功能和癥狀評估）（證據(jù)水平A）。,GINA 2002,116 為FACET研究,,信必可挑戰(zhàn)自我，不懈探索：能否通過改進(jìn)ICS+LABA給藥方式更多獲益？,,穩(wěn)定期哮喘治療的循證探索之路,1.

17、 Pauwels RA, et al. Lancet 2003；2. Pauwels RA, et al. N Engl J Med 1997；3. O’Byrne PM, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2001；4. Bateman ED, et al. Am J Respir Crit Care Med 2004；5. O’Byrne PM, et al. Am J Respir Crit C

18、are Med 2005；6. Scicchitano R, et al. Curr Med Res Opin 2004；7. Rabe KF, et al. Chest 2006；8. Rabe KF, et al. Lancet 2006；9. Kuna P, et al. Int J Clin Pract 2007；10. Vogelmeier C, et al. Eur Respir J 2005；11. Bousquet

19、 J, et al. Respiratory Medicine 2007；12. Lin JT, et al. Chin Med J 2012; 13. Aubier M, et al. Eur Respir J 2010；14. Zhong N, et al. BMC Pulmonary Medicine 2013; 15. Pauwels RA-Eur Respir J. 2003; 16. Huang SG, et al.

20、ERS 2014.,信必可維持緩解10年探索，在不斷提出問題和解決問題中完美詮釋其價值,中重度哮喘需高劑量ICS+LABA起始治療的患者，信必可®維持緩解治療更好實(shí)現(xiàn)哮喘控制,STEAM 1STEP 2STAY 3,信必可®維持緩解治療能夠更好實(shí)現(xiàn)哮喘控制（vs. ICS或ICS/LABA+SABA）,SMILE 5,緩解藥中加入ICS能更好實(shí)現(xiàn)哮喘控制,,COMPASS 6,信必可®維持緩解治

21、療實(shí)現(xiàn)更好的哮喘控制，不以增加ICS負(fù)荷為代價,COSMOS 4,實(shí)用性RCT ，驗(yàn)證了模擬真實(shí)臨床情況下，信必可®維持緩解 vs 固定劑量更好實(shí)現(xiàn)哮喘控制,AHEAD中國亞組8,中國患者較全球入組人群獲益更為顯著,Rabe KF, et al. Chest 2006;129(2):246-56 Scicchitano R, et al . Curr Med Opin 2004;20 (9): 1403-18 O

22、80;Byrne PM, et al. Am J Respir. Crit Care Med 2005:171;129–136Vogelmeier C. et al., Eur Respir J 2005; 26: 819–828,AHEAD 7,,,,,Rabe KF, et al. Lancet 2006; 368: 744–753Kuna P, et al. Int J Clin Pract. 2007;61(5)

23、:725-736Bousquet J, et al. Respiratory Medicine. 2007;101:2437–2446Lin jiang-tao, et al. Chin Med J 2012;125(17):2994-3001,1.Rabe KF, et al. Chest 2006;129(2):246-562.Scicchitano R, et al . Curr Med Opin 2004;20 (9):

24、1403-183.O´Byrne PM, et al. Am J Respir. Crit Care Med 2005: 171; 129–136,70%,P<0.001,39%,P<0.001,45%,50%,VS. BUD +SABA（HR 0.55；0.43-0.70）,VS. BUD/FORM +SABA（HR 0.50；0.40-0.64）,三項研究證實(shí)：信必可維持緩解策略較ICS+SAB

25、A或ICS/LABA+SABA更好實(shí)現(xiàn)哮喘控制！,信必可維持緩解治療vs ICS+SABA能更好實(shí)現(xiàn)哮喘控制嗎？,三項研究，初探信必可維持緩解治療,2006 SMILE 研究：評估緩解藥含有ICS的意義,入選期,,信必可® 160/4.5 µg 1吸 bid 維持治療+ 特布他林 0.4 mg 按需 n=1141,信必可® 160/4.5 µg 1吸 bid 維持治療+ 福莫特羅 4.5 

26、1;g 按需 n=1140,信必可® 160/4.5 µg 1吸 bid 維持治療+信必可® 按需 (SMART) n=1113,隨訪:1 2 3 4 5 6時間(月): -0.5 0

27、 1 4 8 12,,,,,,,,,SMILE研究為12個月、雙盲、平行試驗(yàn)，共納入20個國家289個中心的3394例哮喘患者（年齡≥12歲），所有患者入選期均接受信必可®160/4.5 µg 1吸bid 治療。

28、,信必可® 160/4.5 µg 1吸bid+特布他林0.5 mg,R,入選: n=3829,隨機(jī)化: n=3394,Rabe et al. Lancet 2006; 368: 744–53,緩解藥中加入ICS能更好實(shí)現(xiàn)哮喘控制嗎？,時間（天）,按需信必可較按需福莫特羅或按需特布他林均顯著延長首次嚴(yán)重發(fā)作時間,,,,,,,,,,,,,,,,120,0,180,240,300,360,25,20,15,10,5,0

29、,,,,60,P<0.0001,,,,嚴(yán)重發(fā)作患者比例（%）,,Rabe et al. Lancet 2006; 368: 744–53,按需信必可較按需福莫特羅或按需特布他林顯著改善中重度哮喘患者的肺功能,,0.05L,Rabe et al. Lancet 2006; 368: 744–53,,SMILE證實(shí)了緩解藥中含有ICS的重要意義,The reduction in exacerbations seen with a

30、 modest average increase in the inhaled corticosteroid dose for the budesonide-formoterol maintenance and reliever regimen suggests that a crucial factor might be related to the timing of the inhaled corticosteroid dose.

31、 After inhalation of inhaled corticosteroids, lung tissue concentrations decline over time and within 6 h values might be less than 10% of peak values. Therefore, inhaled corticosteroids taken as needed might supplement

32、the tissue concentrations of inhaled corticosteroids at a time when the concentration of inhaled corticosteroids remaining from the scheduled maintenance dose is suboptimum.,布地奈德/福莫特羅維持緩解給藥方案中適度增加ICS降低了哮喘急性發(fā)作，這提示關(guān)鍵因素可能與定

33、時使用ICS相關(guān)。ICS吸入后，ICS在肺組織中的濃度隨著時間而降低，6h內(nèi)可低于峰值的10%。因此，當(dāng)常規(guī)ICS維持劑量不太理想時，按需使用ICS可及時補(bǔ)充ICS在肺組織中的濃度。,Rabe KF,et al. Lancet 2006; 368: 744–53,ICS/LABA維持緩解方案的獲益是否以增加ICS負(fù)荷為代價？,COMPASS研究者述評,Timely increases in the ICS dose have b

34、een suggested as the defining feature of SMART 及時增加ICS用量是維持緩解治療的標(biāo)志性特征,In our study, SMART patients used more budesonide/formoterol than the fixed-dosebudesonide/formoterol group on only 13% of days, with half the dose

35、used on 56% of days. This suggests that the timing of the dose increase, not the overall dose, is of greater importance.COMPASS研究中，接受維持緩解治療的患者較接受固定劑量者，使用更多劑量的布地奈德/福莫特羅僅占總天數(shù)的13%，使用半量布地奈德/福莫特羅占總天數(shù)的56%。這提示，按需及時增加布地奈德/福莫特羅劑

36、量，而非增加總體劑量，是更為重要的。,Int J Clin Pract, May 2007, 61, 5, 725–736,AHEAD研究的探索,Bousquet J, et al. Respiratory Medicine. 2007;101:2437–2446,訪視,篩選期,原先維持劑量ICS(/LABA)+特布他林（0.5mg/劑）,沙美特羅/氟替卡松（50/500 µg）1吸BID +特布他林按需 （n=1155）,-

37、2周,0周（隨機(jī)）,4周,13周,26周,,,,,,,,,,,布地奈德/福莫特羅（160/4.5 µg）2吸BID+布地奈德/福莫特羅按需（n=1154）,,主要終點(diǎn)：到首次嚴(yán)重哮喘急性發(fā)作時間；次要終點(diǎn)包括肺功能、癥狀控制及生活質(zhì)量的評估,旨在探索與最高批準(zhǔn)劑量氟替卡松/沙美特羅相比，信必可2吸bid維持緩解的療效入選（中、重度持續(xù)未控制哮喘）持續(xù)性哮喘至少6個月，n=2309,隨機(jī): 2309,與高劑量ICS/LABA起

38、始治療相比，信必可維持緩解能否更好實(shí)現(xiàn)哮喘控制？,AHEAD-中國亞組研究,入選來自中國9個中心共222例中重度哮喘患者與全球入組人群相比，中國哮喘患者病情更重,中國哮喘患者使用信必可維持緩解治療獲益如何？,Lin JT,et al. Chin Med J 2012;125(17):2994-3001,中國患者使用信必可2吸 bid維持緩解治療，較全球入組人群更顯著降低哮喘急性發(fā)作次數(shù),每例患者平均嚴(yán)重急性發(fā)作次數(shù),,55%P=0

39、.028,Lin JT,et al. Chin Med J 2012;125(17):2994-3001,中國患者使用信必可維持緩解治療降低嚴(yán)重急性發(fā)作次數(shù)大大高于總體人群（總體人群僅降低21%）,信必可®近十年探索推動了GINA 2014的改版：革命性提出維持緩解方案,,,,STEP4,STEP5,STEP3,低劑量ICS/LABA,中等/高劑量ICS/LABA,該推薦適用于成人、青少年和≥6歲兒童* 對于6-11

40、歲兒童，不推薦使用茶堿，且STEP 3 的首選治療是中等劑量ICS** 對于被處方低劑量布地奈德/福莫特羅或低劑量倍氯米松/福莫特羅作為維持緩解治療的患者，低劑量ICS/福莫特羅是緩解藥物在中國不推薦18歲以下兒童和青少年使用信必可維持、緩解療法，具體請詳見產(chǎn)品說明書。,GINA 2014 revised.,信必可20年科研探索的意義,對ICS/LABA的療效探索：確立了ICS/LABA在中重度成年哮喘患者中的首選控制藥物地位

41、對維持緩解策略的探索：推動了哮喘慢病管理理念的確立提供了哮喘慢病管理的優(yōu)化策略：維持緩解策略,信必可20年科研探索，成為呼吸慢病領(lǐng)域科研探索的范例,N Engl J Med 1979,300:633-637,,咳嗽變異性哮喘 （CVA）的提出（1979年）,,隱匿性哮喘的發(fā)現(xiàn)（1992）,Zhong NS, et al. Chest. 1992;102(4):1104-9,BHR越嚴(yán)重，越可能發(fā)展為哮喘。約45%最初診斷為輕度

42、或以上BHR者（PD20 FEV1≤3.2μmol）在2年隨訪中發(fā)展為哮喘，其中80%都有幼年呼吸道疾病史，提示其為亞臨床或隱匿性哮喘。,50名無癥狀BHR者，20%在2年隨訪中發(fā)展為哮喘。81名BHR者中，哮喘的總體發(fā)生率為39.5%,在3067名11-17歲中學(xué)生中，共發(fā)現(xiàn)81名支氣管高反應(yīng)性（BHR）者，其中31人基線即診斷為哮喘，50人為無癥狀BHR者。,,39.5%的BHR者會發(fā)展為有典型癥狀的哮喘,,胸悶變異性哮喘的提出（

43、2013）,Shen HH, et al. Ann Allergy Asthma Immunol2013;111(3):226-7,胸悶評分：評估胸悶的發(fā)作頻率（0-4分：0=從不；1-很少；2=有時；3=經(jīng)常；4=總是）。,,對于那些以反復(fù)發(fā)作的胸部緊縮感為惟一癥狀的患者，當(dāng)排除其他疾病時，應(yīng)考慮哮喘診斷,總結(jié),臨床科研探索的重要意義：規(guī)范臨床實(shí)踐臨床科研探索的理想模式：提出問題 循證研究回答問題 制定指南