2016哮喘維持緩解治療探索呼吸領(lǐng)域慢病管理的中國實(shí)踐

1、哮喘維持緩解治療——探索呼吸領(lǐng)域慢病管理的中國實(shí)踐,南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科 蔡紹曦,哮喘“總體控制”目標(biāo)，挑戰(zhàn)中國臨床實(shí)踐維持緩解策略：探索哮喘規(guī)范化管理的中國實(shí)踐,,內(nèi)容摘要,GINA指南明確了哮喘管理目標(biāo)：總體控制,達(dá)到,減少,,,癥狀控制,未來風(fēng)險,哮喘總體控制,GINA 2014 revised,日間癥狀：≤2次/周,夜間憋醒：無,緩解藥使用：≤2次/周,日?；顒邮芟蓿簾o,疾病不穩(wěn)定/惡化,急性

2、發(fā)作,肺功能喪失,藥物不良反應(yīng),定義為,定義為,,,實(shí)踐到目標(biāo)的GAP,Thompson PJ, et al. Respirology. 2013;18(6):957-967,,目標(biāo)：哮喘患者過上健康生活,實(shí)踐：2013亞太地區(qū)哮喘管理調(diào)查（中國數(shù)據(jù)）,哮喘未控制：42%哮喘部分控制：56%哮喘控制：2%12個月內(nèi)哮喘急性發(fā)作：67%過去4周哮喘控制情況（GINA標(biāo)準(zhǔn)）,,如何改進(jìn)我國哮喘管理現(xiàn)狀？,哮喘“總體控制”目標(biāo)，挑

3、戰(zhàn)中國臨床實(shí)踐維持緩解策略：探索哮喘規(guī)范化管理的中國實(shí)踐,,內(nèi)容摘要,中重度哮喘需高劑量ICS/LABA治療的患者，能否同樣從維持緩解治療中獲益？是否增加ICS負(fù)荷？,STEAM 1STEP 2STAY 3,ICS/LABA維持緩解治療能否更好控制哮喘？（vs. ICS+SABA）,SMILE 4,ICS/LABA維持緩解 vs 固定劑量能否更好控制哮喘？,,COMPASS 5,ICS/LABA維持緩解治療實(shí)現(xiàn)更好的哮喘控制

4、，是否以增加ICS負(fù)荷為代價？,COSMOS 6,實(shí)用性RCT ，模擬臨床是否同樣獲益？,AHEAD中國亞組8,中國患者是否同樣獲益？,哮喘的維持緩解策略探索已歷經(jīng)10年,Rabe KF, et al. Chest 2006;129(2):246-56 Scicchitano R, et al . Curr Med Opin 2004;20 (9): 1403-18O´Byrne PM, et al. Am J Re

5、spir. Crit Care Med 2005:171;129–136Vogelmeier C. et al., Eur Respir J 2005; 26: 819–828,AHEAD 7,,,,,Rabe KF, et al. Lancet 2006; 368: 744–53Kuna P, et al. Int J Clin Pract. 2007;61(5):725-36Bousquet J, et al. Res

6、piratory Medicine. 2007;101:2437–2446Bousquet J, et al. Respiratory Medicine. 2007;101:2437–2446,哮喘的本質(zhì)：慢性炎癥帶來不斷波動的癥狀,1211109876,1 4 7 10 13 16 19 22 25 28 31 34 37 40 43 46 49

7、 53,Schreurs JM et al. ERS 2003,周,,未控制階段,,控制階段,即使在哮喘控制階段，同樣會出現(xiàn)波動的癥狀和哮喘發(fā)作,,Tattersfield AE: Am J Respir Crit Care Med 1999; 160: 594–599,哮喘治療存在機(jī)會窗,隨機(jī)分組后的天數(shù),嚴(yán)重發(fā)作的患者 (%),SMILE：布地奈德/福莫特羅按需使用顯著延長至首次嚴(yán)重急性發(fā)作時間,,,,,,,,,,,,,,,,12

8、0,0,180,240,300,360,25,20,15,10,5,0,,,,60,布地奈德/福莫特羅維持緩解治療降低瞬時風(fēng)險 ↓27% vs 布地奈德/福莫特羅+ 福莫特羅 ↓45% vs 布地奈德/福莫特羅+ SABA,P<0.001,,,,奧克斯在中國尚無作為緩解藥的適應(yīng)癥,Rabe KF,et al. Lancet 2006; 368: 744–53,隨機(jī)分組后的天數(shù),布地奈德/福莫特羅按需使用顯著增加FEV1,

9、FEV1：1秒用力呼氣量,平均FEV1（L）,布地奈德/福莫特羅+特布他林,隨訪2個月后，按需使用：,特布他林福莫特羅布地奈德/福莫特羅,隨訪時間（月）,Rabe KF,et al. Lancet 2006; 368: 744–53,COMPASS：與固定劑量給藥相比，維持緩解治療顯著降低哮喘急性發(fā)作,COMPASS：隨機(jī)、雙盲研究，哮喘患者n=3,335，隨機(jī)分為三組：信必可® 160/4.5μg 1吸 bid+按

10、需信必可®；信必可® 320/9μg 1吸 bid+SABA；沙美特羅/氟替卡松 25/ 125μg 2吸 bid +SABA。隨訪6個月。主要終點(diǎn)為首次哮喘急性發(fā)作的時間。,Seberová E, et al. Respir Med 2000;94:607–611,,28%,,39%,Vs 布地奈德/福莫特羅320/9μg 1吸 bid+SABA,Vs 沙美特羅/氟替卡松 25/125μg 2吸 bid

11、 +SABA,布地奈德/福莫特羅維持緩解：顯著降低了ICS的平均日用量,Int J Clin Pract, May 2007, 61, 5, 725–736,患者百分比（%）,布地奈德/福莫特羅 維持緩解日均劑量483/13.6μg（相當(dāng)于BDP755 μg/d),布地奈德/福莫特羅 +SABA日均劑量640/18μg（相當(dāng)于BDP1000 μg/d),沙美特羅/氟替卡松+SABA日均劑量100/500μg（相當(dāng)于B

12、DP1000 μg/d),,63%的患者日劑量降低≥160 /4.5μg vs布地奈德/福莫特羅 +SABA,,僅7%的患者日劑量增加≥160 /4.5μg vs布地奈德/福莫特羅 +SABA,布地奈德/福莫特羅維持緩解治療中的平均日劑量范圍,ICS/LABA固定劑量組的平均日劑量范圍,基于充分的臨床證據(jù)，GINA 2014 對哮喘維持緩解策略進(jìn)行了明確推薦,,,,STEP4,STEP5,STEP3,低劑量ICS+LABA,中等/高

13、劑量ICS+LABA,GINA 2014 revised,從指南到實(shí)踐，如何讓哮喘患者從維持緩解治療中獲益？,,哮喘未控制者如何規(guī)范維持緩解治療？,1211109876,1 4 7 10 13 16 19 22 25 28 31 34 37 40 43 46 49 53,Schreurs JM et al. ERS 2003,周,,未控制階段（

14、炎癥處于活躍期）,？,我國哮喘患者的特點(diǎn)：中重度比例更高,AHEAD研究中國亞組與整體研究人群基線的差別1,備注：除外上述差異，中國亞組和整體研究人群的基線特征類似,Lin JT, et al. Chin Med J 2012;125(17):2994-3001劉春濤，中國呼吸與危重監(jiān)護(hù)雜志 2007年9月第6卷第5期第329-331頁,中國哮喘患者的嚴(yán)重程度更高：肺功能較差、緩解藥物使用次數(shù) 更多、哮喘癥狀評分更高1中國中

15、重度哮喘患者大約只占1/3, 但在臨床上輕度哮喘患者 很少就診, 而中重度哮喘大約占就診患者的2/3 ，甚至更多2因此，我國中重度哮喘患者應(yīng)作為哮喘長期管理的主要目標(biāo)人群2,對中重度哮喘患者需起始充分治療,劉春濤，中國呼吸與危重監(jiān)護(hù)雜志 2007年9月第6卷第5期第329-331頁,我國中重度哮喘患者從二級開始可能存在治療不足的問題，因此, 起始治療需要從三級，甚至四級開始。,初始治療的成敗對于患者樹立戰(zhàn)勝疾病的信心、建立對醫(yī)

16、生的信任, 以及能否堅(jiān)持長期維持治療, 具有重要的意義。,因此, 中重度哮喘的初始治療不宜從低級別開始, 而要爭取一步到位, 立竿見影，即需要強(qiáng)化初始治療。,起始充分 vs. 不充分的維持緩解治療對哮喘控制的影響,開放、隨機(jī)、平行組、多中心、6個月研究入選8,424例中重度哮喘患者，隨機(jī)分為布地奈德+福莫特羅160/4.5 μg 1吸 bid 或2吸 bid 組，兩組患者均按需使用布地奈德+福莫特羅主要療效指標(biāo)：首次嚴(yán)重哮喘發(fā)作的

17、時間該研究入選標(biāo)準(zhǔn)廣泛，以反映真實(shí)的臨床狀況,Aubier M.et al. Eur Respir J. 2010; 36: 524–530,布地奈德+福莫特羅160/4.5 μg 2吸 bid起始充分治療顯著降低嚴(yán)重哮喘發(fā)作,時間（天）,嚴(yán)重哮喘發(fā)作（%）,,18%P＝0.0176,布地奈德+福莫特羅160/4.5 μg 1吸 bid,布地奈德+福莫特羅160/4.5 μg 2吸 bid,Aubier M.et al. Eur

18、 Respir J. 2010; 36: 524–530,布地奈德+福莫特羅160/4.5 μg 2吸 bid起始充分治療顯著降低ACQ-5評分,時間（周）,ACQ-5評分,治療后兩組之間的ACQ-5評分差異為0.097，P＜0.001,較差,比例（%）,相似,較好*,與基線相比，兩組患者ACQ-5評分改變情況,布地奈德+福莫特羅160/4.5 μg 1吸 bid,P＜0.001,51,56,* ACQ-5評分降低＞0.5即為較好

19、,布地奈德+福莫特羅160/4.5 μg 1吸 bid,布地奈德+福莫特羅160/4.5 μg 2吸 bid,布地奈德+福莫特羅160/4.5 μg 2吸 bid,Aubier M.et al. Eur Respir J. 2010; 36: 524–530,,哮喘未控制者的規(guī)范維持緩解治療：起始充分治療+按需,1211109876,1 4 7 10 13 16 19 22 25

20、 28 31 34 37 40 43 46 49 53,Schreurs JM et al. ERS 2003,周,,未控制階段（炎癥處于活躍期）,起始充分治療+按需，如布地奈德+福莫特羅160/4.5μg 2吸 bid+按需,,哮喘控制者如何規(guī)范維持緩解治療？,1211109876,1 4 7 10 13 16 19 22 25 28

21、31 34 37 40 43 46 49 53,Schreurs JM et al. ERS 2003,周,,控制階段,？,GINA強(qiáng)調(diào)：當(dāng)哮喘得到控制時，應(yīng)降級治療,一旦哮喘得到良好控制并維持3個月，且肺功能達(dá)到平臺期，?？沙晒导壷委煟粫?dǎo)致哮喘控制不良降級治療的目的：以最小有效治療劑量維持哮喘控制，降低治療花費(fèi)和潛在的副作用能夠鼓勵患者持續(xù)規(guī)律的維持治療,GINA 2014 revised,CO

22、SMOS：模擬真實(shí)臨床，評估升降級治療對哮喘預(yù)后的影響,Vogelmeier C. et al., Eur Respir J 2005; 26: 819–828,隨機(jī)、開放標(biāo)簽、平行組對照研究：納入來自16個國家246個中心的2,143名哮喘患者,分別在布地奈德+福莫特羅2吸 BID和氟替卡松+沙美特羅250/50μg BID基礎(chǔ)上調(diào)整劑量治療，隨訪12個月。主要終點(diǎn)：到首次哮喘嚴(yán)重發(fā)作時間。,COSMOS,劑量調(diào)整階段（劑量調(diào)整在計(jì)

23、劃或計(jì)劃外訪視時進(jìn)行）,N=2143,（多達(dá)4個不同的吸入裝置）,（1 個吸入裝置)）,COSMOS研究設(shè)計(jì)的特點(diǎn)：完全模擬臨床真實(shí)世界,唯一采用升降級治療的研究，醫(yī)生根據(jù)患者情況調(diào)整維持藥物水平評估兩種治療方案：布地奈德+福莫特羅維持緩解方案 vs 沙美特羅+氟替卡松固定劑量方案使用開放標(biāo)簽設(shè)計(jì)，目的在于：便于依據(jù)患者病情使用合適的維持藥物劑量進(jìn)行升降級治療便于使用單支布地奈德+福莫特羅進(jìn)行維持緩解治療，而無需再單獨(dú)設(shè)計(jì)安慰

24、劑對照用藥,Vogelmeier C. et al., Eur Respir J 2005; 26: 819–828,布地奈德+福莫特羅維持緩解治療顯著增加癥狀良好控制優(yōu)勢68%,Vogelmeier C. et al., Eur Respir J 2005; 26: 819–828,注：在研究的最后2周，每周按需吸入藥物≤4次定義為癥狀良好控制,癥狀良好控制的患者百分比,患者百分比,布地奈德+福莫特羅 vs 沙美特羅+氟替卡松癥狀良

25、好控制風(fēng)險比：OR， 1.68; 95% CI 1.38–2.05; p<0.001,COSMOS,布地奈德+福莫特羅維持緩解治療顯著增加支氣管擴(kuò)張劑使用后的FEV1,Vogelmeier C, et al. Eur Respir J. 2005; 26: 819–828. Data on file,平均FEV1 (L),2.25,2.35,2.45,2.55,2.65,0,劑量調(diào)整階段,,兩組比較 P<0.05

26、 (使用特布他林后),布地奈德+福莫特羅組,沙美特羅+氟替卡松組,,,布地奈德+福莫特羅維持緩解治療顯著降低累積哮喘急性發(fā)作,,22%P=0.0025,哮喘急性發(fā)作/患者/年,時間（天）劑量調(diào)整期,Vogelmeier C. et al., Eur Respir J 2005; 26: 819–828,COSMOS,Vogelmeier C, et al. Eur Respir J. 2005;

27、26: 819–828. Data on file,布地奈德+福莫特羅維持緩解治療顯著減少ICS總負(fù)荷和緩解藥使用,,,1250,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,1000,500,250,1500,750,0.25,0.50,0.75,1.0,,,,,0,60,120,180,300,240,360,,,,,0,60,120,180,300,240,360,劑量調(diào)整階段,,隨機(jī)后時間(日),,,,氟替卡松+沙美特羅,信必可維

28、持＋按需治療,信必可維持治療,ICS總劑量 ug/天(BDP等量),按需使用緩解藥(吸/天),總體差異 38% p<0.001,,,,,,,劑量調(diào)整階段,,,哮喘控制者的規(guī)范維持緩解治療：——降級治療,1211109876,1 4 7 10 13 16 19 22 25 28 31 34 37 40 43 46 49 53,Schreurs

29、 JM et al. ERS 2003,周,,控制階段,布地奈德+福莫特羅160/4.5μg 2吸 bid+按需布地奈德+福莫特羅160/4.5μg 1吸 bid+按需,,布地奈德+福莫特羅維持緩解策略：安全有效，簡單方便,1支藥物，既可用于升降級治療，又可按需使用1支藥物，便于隨身攜帶，讓哮喘患者可以過上健康、有活力的生活,總結(jié),哮喘“總體控制”目標(biāo)，挑戰(zhàn)中國臨床實(shí)踐維持緩解策略：探索哮喘規(guī)范化管理的中國實(shí)踐維持緩解