藥物藥物基本程序資料

1、第二章,藥物分析基本程序,一、藥物分析工作的基本程序,藥物分析的根本目的是保證人民用藥的安全，有效。,取樣,分析,報(bào)告,,鑒別——判定藥物真?zhèn)?檢查——考察純度（限度檢查）,含量測(cè)定——測(cè)定有效成分的含量,,樣品審查,科學(xué)、均勻、合理(真實(shí)性、代表性）,,原始記錄——真實(shí)、完整、不得涂改,檢驗(yàn)報(bào)告——作出明確結(jié)論,合格？不合格？,判斷藥物優(yōu)劣,,,檢驗(yàn)報(bào)告——作出明確結(jié)論。有四種情況：全檢合格；有一項(xiàng)指標(biāo)不符，但可供藥用；不可供

2、藥用；僅檢查個(gè)別項(xiàng)目，對(duì)檢查項(xiàng)目作出結(jié)論。,,判斷一個(gè)藥物的質(zhì)量是否符合要求，必須全面考慮鑒別、檢查、含量測(cè)定三個(gè)方面的檢驗(yàn)結(jié)果。此外，藥物的外觀性狀能綜合反映藥品的內(nèi)在質(zhì)量，應(yīng)予重視。,二、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及管理規(guī)范,為了確保藥品質(zhì)量，國(guó)家和政府制定了每種藥品的管理依據(jù)，即為藥品標(biāo)準(zhǔn)。藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是國(guó)家對(duì)藥品質(zhì)量、規(guī)格及檢驗(yàn)方法所做的技術(shù)規(guī)定。,具有法律效應(yīng),現(xiàn)行的藥品標(biāo)準(zhǔn)主要有：法定標(biāo)準(zhǔn) 《中國(guó)藥典》《部頒標(biāo)準(zhǔn)》,《藥品管理法》

3、規(guī)定：藥品必須符合國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)。,現(xiàn)行的藥品標(biāo)準(zhǔn)：,臨床研究用藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 該標(biāo)準(zhǔn)只在臨床試驗(yàn)期間有效，僅供研制單位與臨床試驗(yàn)單位試用。暫行或試行藥品標(biāo)準(zhǔn) 藥品通過(guò)臨床試驗(yàn)報(bào)試生產(chǎn)時(shí)的標(biāo)準(zhǔn)稱為“暫行藥品標(biāo)準(zhǔn)”。 該標(biāo)準(zhǔn)試行兩年后，如果質(zhì)量穩(wěn)定，轉(zhuǎn)為正式生產(chǎn)，此時(shí)的藥品標(biāo)準(zhǔn)稱為“試行藥品標(biāo)準(zhǔn)”。,該標(biāo)準(zhǔn)試行兩年后，如果質(zhì)量仍然穩(wěn)定，則“試行藥品標(biāo)準(zhǔn)”將經(jīng)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上升為局（部）標(biāo)

4、準(zhǔn)。,現(xiàn)行的藥品標(biāo)準(zhǔn)：,企業(yè)標(biāo)準(zhǔn) 企業(yè)質(zhì)檢部門(mén)規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程。 非法定標(biāo)準(zhǔn)，僅在本廠或本系統(tǒng)具有約束力。兩種情況：內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，方法不夠成熟，但能達(dá)到質(zhì)控效果。高于法定標(biāo)準(zhǔn)要求，企業(yè)創(chuàng)優(yōu)。,保密！,藥品質(zhì)量管理規(guī)范,GLP,GCP,GMP,GSP,GAP,,,,,,,,GLP ——Good Laboratory Practice《藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)定》——非臨床研究是指為評(píng)價(jià)藥品安全性而進(jìn)行的各種毒性試驗(yàn)。GLP

5、是了提高研究質(zhì)量，確保實(shí)驗(yàn)資料的真實(shí)性、完整性和可靠性而制訂的，主要適用于為申請(qǐng)藥品注冊(cè)而進(jìn)行的非臨床研究。,藥品質(zhì)量管理規(guī)范,GLP,GCP,GMP,GSP,GAP,,,,,,,,GCP ——Good Clinical Practice 《藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范》——保證藥品臨床試驗(yàn)規(guī)范、結(jié)果科學(xué)可靠，保護(hù)受試者的權(quán)益和安全。GCP包括方案設(shè)計(jì)、組織實(shí)施、監(jiān)督稽查、記錄、分析、總結(jié)報(bào)告等規(guī)定。,藥品質(zhì)量管理規(guī)范,GLP,

6、GCP,GMP,GSP,GAP,,,,,,,,GMP——Good Manufacture Practice《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》——是藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的基本準(zhǔn)則。包括中間體、成品、物料的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)和檢驗(yàn)操作規(guī)程；取樣和留樣制度；儀器設(shè)備、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物、對(duì)照品、試藥等管理辦法；檢驗(yàn)報(bào)告、質(zhì)量穩(wěn)定性評(píng)價(jià)等；以及生產(chǎn)車間、倉(cāng)庫(kù)等要求。,藥品質(zhì)量管理規(guī)范,GLP,GCP,GMP,GSP,GAP,,,,,,,,GSP——Good Su

7、pply Practice 《藥品經(jīng)營(yíng)質(zhì)量管理規(guī)范》——保證醫(yī)藥商品進(jìn)、存、銷環(huán)節(jié)的藥品質(zhì)量所必備的硬件設(shè)施、人員資格及職責(zé)，質(zhì)量管理程序和制度等。,三、藥典簡(jiǎn)介,藥典是國(guó)家監(jiān)督管理藥品質(zhì)量的法定標(biāo)準(zhǔn)。特點(diǎn)：法定性（權(quán)威性）科學(xué)性（規(guī)范性）時(shí)代性（局限性）內(nèi)容： 凡例 正文 附錄 索引,1.《中華人民共和國(guó)藥典》,簡(jiǎn)稱《中國(guó)藥典》，現(xiàn)行藥典是第九版——《中國(guó)藥典》（2010年版），縮寫(xiě)為Ch.

8、P(2010)，它于2010年7月1日正式實(shí)施。,前八版藥典分別為1953年版、1963年版、1977年版、1985年版、1990年版、2000年版和2005年版。日前為每五年修訂一次。,《中國(guó)藥典》的內(nèi)容,中國(guó)藥典的內(nèi)容分為凡例、正文、附錄和索引四部分 。 “凡例” 是解釋和正確使用《中國(guó)藥典》進(jìn)行質(zhì)量檢定的基本原則，把與正文品種、附錄及質(zhì)量檢定有關(guān)的共性問(wèn)題加以規(guī)定，避免在全書(shū)中重復(fù)說(shuō)明。 “凡例”中的有關(guān)規(guī)定具有法

9、定的約束力。,1、名稱與編排2、項(xiàng)目與要求3、檢驗(yàn)方法和限度 4、標(biāo)準(zhǔn)品、對(duì)照品 5、計(jì)量單位,“凡例”的分類項(xiàng)目,法定名英文名化學(xué)名,溶解度、物理常數(shù)、鑒別、檢查、含量測(cè)定、制劑規(guī)格、貯藏等,規(guī)定有效數(shù)字、含量限度等,定義、區(qū)別、使用等,6、精確度 藥典規(guī)定取樣量的準(zhǔn)確度和試驗(yàn)精密度。 “精密稱定”系指稱取重量應(yīng)準(zhǔn)確至所取重量的千分之一；“稱定”系指稱取重量應(yīng)準(zhǔn)確至所取重量的百分之一； 取用

10、量為“約”若干時(shí)，系指取用量不得超過(guò)規(guī)定量的10%，如雙氯芬酸鈉含量測(cè)定中“取本品約0.5g，精密稱定”，則取樣范圍應(yīng)為0.4501~0.5499g。 7、試藥、試液、指示劑如試驗(yàn)用水，除另有規(guī)定外，都為純化水。,“凡例”的分類項(xiàng)目,正文 為所收載藥物的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) （1）品名（包括中文名，漢語(yǔ)拼音名與英文名）； （2）有機(jī)藥物的結(jié)構(gòu)式； （3）分子式與分子量； （4）來(lái)源或有機(jī)藥物的化學(xué)名稱；

11、 （5）含量或效價(jià)規(guī)定； （6）處方； （7）制法； （8）形狀； （9）鑒別； （10）檢查； （11）含量或效價(jià)測(cè)定； （12）類別； （13）規(guī)格； （14）貯藏； （15）制劑等 。,質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)正文示例,附錄 包括制劑通則、通用檢測(cè)方法和指導(dǎo)原則。索引 分為中文索引和英文索引，可供方便快速的查閱藥典中有關(guān)內(nèi)容。,2010版《中國(guó)藥典》的進(jìn)展,本版藥典收載

12、品種總計(jì)4567個(gè)，其中新增品種1386個(gè),,一部2165種,藥材飲片 植物油脂提取物成方制劑單味制劑,,二部2271種,化學(xué)藥品抗生素生化藥品放射性藥品藥用輔料,,三部 131種,生物制品預(yù)防藥治療藥體內(nèi)診斷藥,,,,,,中國(guó)藥典主要配套叢書(shū),藥品紅外光譜集臨床用藥須知中藥材薄層色譜彩色圖集中藥材顯微鑒別彩色圖鑒中國(guó)藥典注釋,2.國(guó)外藥典簡(jiǎn)介,現(xiàn)行版本為USP33-NF28收載藥物品種數(shù)目世界

13、第一。2002年起將原來(lái)的五年一版改為每年一版，同時(shí)發(fā)行USP亞洲版。,《美國(guó)藥典》the United States Pharmacopoeia,《美國(guó)藥典》之異同,由凡例、正文、通則、附錄、詞匯表五個(gè)部分組成。正文內(nèi)容按英文字母排序，制劑在原料后。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中沒(méi)有性狀和類別的描述。而是將藥物的性狀和溶解度集中列于參考表中。正文組成——英文名，結(jié)構(gòu)式，分子式與分子量，化學(xué)名與CA登記號(hào)，含量限度，包裝和貯藏，USP參比標(biāo)準(zhǔn)品，鑒

14、別，物理常數(shù)與檢查，含量測(cè)定。,《英國(guó)藥典》the British Pharmacopoeia,最新版本為BP（2010）。BP 2010 共分為六卷。第一、二卷為原料藥第三卷為制劑通則和藥物制劑第四卷為紅外參考光譜，附錄和增補(bǔ)內(nèi)容第五卷為獸藥原則及制劑第六卷為第1~5卷的光盤(pán)版,最新版本為JP 15JP 分為兩部。各有“凡例”（通則）和“附錄”（制劑總則、一般試驗(yàn)法等）。一部收載化學(xué)藥品及制劑。二部收載生藥，附加劑等

15、。兩部均附有藥品IR圖和UV圖譜。索引（日文名、英文名、拉丁名）,《日本藥局方》the Japanese Pharmacopoeia,《歐洲藥典》EP 現(xiàn)行版為EP 6，最新版EP 7將于2011年1月生效，為36個(gè)歐洲國(guó)家及歐盟認(rèn)可。 不收載制劑，均為原料藥。收錄的原料藥數(shù)量多，覆蓋面廣。《國(guó)際藥典》Ph.Int WHO 出版,各國(guó)藥典正文內(nèi)容與區(qū)別,表示為該藥典特有項(xiàng)目

16、,思考題,藥品檢驗(yàn)工作的基本程序有哪些？請(qǐng)通過(guò)查閱《中國(guó)藥典》或其他質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，以某一藥物的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)為例加以理解，說(shuō)明。,四、藥物分析方法簡(jiǎn)述,分析的目的被測(cè)對(duì)象測(cè)定原理操作方法供試品用量等,,經(jīng)典化學(xué)分析法和現(xiàn)代儀器分析法,藥物分析方法的選擇,選用不同的分析方法進(jìn)行分析,四、藥物分析方法簡(jiǎn)述,藥物定性分析和定量分析互相結(jié)合，對(duì)藥物質(zhì)量進(jìn)行準(zhǔn)確評(píng)判?；瘜W(xué)分析法和儀器分析法互相補(bǔ)充。,操作簡(jiǎn)便，設(shè)備簡(jiǎn)單、成本低廉,靈敏、 快速、準(zhǔn)

17、確,化學(xué)分析法（經(jīng)典化學(xué)分析法）以被測(cè)組分的某種特定的化學(xué)反應(yīng)為基礎(chǔ)的分析方法。容量分析法 重量分析法儀器分析法光譜分析 色譜分析 電化學(xué)分析 熱分析法等P12 表2-2 儀器分析方法分類,2.方法選擇原則,原料藥 制 劑,方法優(yōu)先級(jí),滴定分析法,重量法,儀器分析（分光光度法、色譜法等）,,色譜法（HPLC）,分光光度法、GC等,3.藥物分析方法的驗(yàn)證(Ⅰ),藥物分析方法驗(yàn)證的目的是證明

18、采用的方法適合于相應(yīng)的檢測(cè)要求。以下情況，分析方法需要驗(yàn)證：起草藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)藥物生產(chǎn)方法變更制劑組分變更原分析方法進(jìn)行修訂,3.藥物分析方法的驗(yàn)證(Ⅰ),準(zhǔn)確度精密度專屬性檢測(cè)限定量限線性線性范圍耐用性,3.藥物分析方法的驗(yàn)證(Ⅰ),準(zhǔn)確度——用該方法測(cè)定的結(jié)果與真實(shí)值或參考值接近的程度，用回收率（%）表示。,回收率試驗(yàn)要求至少測(cè)定高、中、低三個(gè)濃度各三份，提供9個(gè)數(shù)據(jù)進(jìn)行評(píng)估?；厥章室话銘?yīng)在98%～102%，

19、RSD應(yīng)<2%。,中藥的回收率試驗(yàn)方法,通常被測(cè)成分對(duì)照品加入量與藥材中待測(cè)成分量以0.8:1，1:1，1.2:1三個(gè)濃度各三份，提供9個(gè)數(shù)據(jù)進(jìn)行評(píng)估。,例：某中藥片粉中有效成分含量測(cè)定的加樣回收率試驗(yàn),藥物分析方法的驗(yàn)證(Ⅱ),精密度——同一均勻樣品，經(jīng)多次取樣測(cè)定所得結(jié)果之間的接近程度。精密度的表示方法有：偏差（d）：標(biāo)準(zhǔn)偏差（s 或 SD）：相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差（RSD）：,xi—測(cè)得值 —平均值n —測(cè)定次數(shù),用原料

20、藥精制品考察方法的精密度時(shí)，容量分析法的RSD≤0.2%（n=5）；紫外分析法RSD ≤1%（n=3～5）；HPLC的RSD ﹤2%（n=3～5）。,精密度驗(yàn)證內(nèi)容,重復(fù)性 —— 同一分析人員在相同的條件下測(cè)定結(jié)果的精密度。在規(guī)定范圍內(nèi)測(cè)9次（3種濃度各測(cè)3次），或在試驗(yàn)濃度100%時(shí)測(cè)6次。,一般，各種含量測(cè)定的允許差如下：容量分析法的RSD≤0.3%（n=5）；重量分析法RSD ≤0.5%；儀器分析法的RSD ≤ 3%。,精密度驗(yàn)

21、證內(nèi)容,中間精密度 —— 在同一實(shí)驗(yàn)室，不同的分析人員在不同時(shí)間用不同設(shè)備測(cè)定結(jié)果的精密度。重現(xiàn)性 —— 在不同實(shí)驗(yàn)室由不同分析人員測(cè)定結(jié)果的精密度。,藥物分析方法的驗(yàn)證(Ⅲ),專屬性——指在其他成分可能存在下，采用的方法能準(zhǔn)確測(cè)定出目標(biāo)化合物的能力。各檢查項(xiàng)下專屬性的含義：鑒別試驗(yàn)主要考察：結(jié)構(gòu)相似化合物、共存物、輔料等是否能區(qū)別。（確保被分析物符合其特性） 試驗(yàn)設(shè)計(jì)：通過(guò)與參比物比較得到正結(jié)果或負(fù)結(jié)果或者通過(guò)與被測(cè)

22、物結(jié)構(gòu)相似或相關(guān)物質(zhì)比較得不到正結(jié)果。,雜質(zhì)、降解產(chǎn)物、輔料等,藥物分析方法的驗(yàn)證(Ⅲ),純度檢查：確保采用的分析方法可檢測(cè)出雜質(zhì)，如有關(guān)物質(zhì)、重金屬、溶劑殘留量等。含量測(cè)定：確保被分析物的含量測(cè)定的準(zhǔn)確結(jié)果。主要考察有關(guān)物質(zhì)（原料、中間體、副產(chǎn)物、降解產(chǎn)物），制劑輔料等對(duì)測(cè)定的干擾。,含量測(cè)定和雜質(zhì)檢查方法的專屬性試驗(yàn)：如色譜法 色譜圖應(yīng)標(biāo)出每一種成分、分離度，或用方法比較測(cè)定峰的純度（二極管陣列檢測(cè)器、質(zhì)譜）,藥物分析方法的驗(yàn)證

23、(Ⅳ),檢測(cè)限（LOD）——試樣中被測(cè)物能被檢測(cè)出的最低濃度或量，反映方法與儀器的靈敏度。 常用方法有目測(cè)法（非儀器分析法）和信噪比法（S/N=3）。定量限(LOQ)——樣品中被測(cè)物能被定量測(cè)定的最低量。 測(cè)定方法與LOD相同，但要求S/N=10。,藥物分析方法的驗(yàn)證(Ⅴ),線性——在設(shè)計(jì)的范圍內(nèi)，測(cè)試結(jié)果與試樣中被測(cè)物的濃度或量呈正比關(guān)系的程度。 測(cè)定方法：配制系列標(biāo)準(zhǔn)液（至少5份），用最小二乘法進(jìn)行線性回歸。報(bào)告

24、應(yīng)列出回歸方程、相關(guān)系數(shù)和線性圖。,例：原子吸收法測(cè)定鉛的線性關(guān)系考察,藥物分析方法的驗(yàn)證(Ⅵ),線性范圍——指能達(dá)到一定精密度、準(zhǔn)確度和線性、測(cè)試方法適用的高低限濃度或量的區(qū)間。 原料藥和制劑含量測(cè)定的范圍應(yīng)為限度的±20%，制劑含量均勻度檢查范圍應(yīng)為限度的±30%。,藥物分析方法的驗(yàn)證(Ⅶ),耐用性——指在測(cè)定條件有小的變化時(shí)，測(cè)定結(jié)果不受影響的承受程度。典型的變動(dòng)因素：樣品溶液的穩(wěn)定性樣品提取次數(shù)、

25、時(shí)間流動(dòng)相的組成和酸堿度不同品牌或不同批號(hào)的同類色譜柱柱溫、流速、進(jìn)樣口和檢測(cè)室溫度等,耐用性試驗(yàn)示例,耐用性試驗(yàn)示例,耐用性試驗(yàn)示例,檢驗(yàn)項(xiàng)目的分析方法驗(yàn)證內(nèi)容,含量、溶出度測(cè)定 精密度、準(zhǔn)確度、專屬性、線性與范圍、耐用性雜質(zhì)含量測(cè)定 精密度、準(zhǔn)確度、專屬性、線性與范圍、耐用性、定量限雜質(zhì)的限度檢查 專屬性、檢測(cè)限、耐用性鑒別試驗(yàn) 專屬性、耐用性,本章小結(jié),藥物分析工作的基本程序藥品質(zhì)量標(biāo)