什么是ymdd變異株

1、什么是YMDD變異株,Carey dong2003.3,核苷酸,,負(fù)鏈單鏈DNA,,HBV -多聚酶（野生型）,高親合力,,M,D,Y,D,Y = 酪氨酸M = 蛋氨酸D = 天冬氨酸,拉米夫定和野生株,拉米夫定,,負(fù)鏈單鏈DNA,,,,,抑制,,M,D,Y,D,拉米夫定和野生株,核苷酸,HBV -多聚酶（野生型）,高親合力,Y = 酪氨酸M = 蛋氨酸D = 天冬氨酸,核苷酸,,抑制減弱,親合力降低,,,V,D,Y,D,,拉

2、米夫定和野生株,Y = 酪氨酸M = 蛋氨酸D = 天冬氨酸,負(fù)鏈單鏈DNA,HBV -多聚酶（野生型）,拉米夫定,什么是YMDD變異株,YMDD變異株是自然出現(xiàn)的對(duì)賀普丁敏感性降低的乙型肝炎病毒（4篇文獻(xiàn)）。1在乙肝的慢性感染過程中，HBV會(huì)出現(xiàn)一些天然產(chǎn)生變異的亞種群。2YMDD變異株就是在這些天然亞種中發(fā)現(xiàn)的。當(dāng)賀普丁抑制野生型HBV時(shí)，原已存在于病人體內(nèi)的YMDD變異株就可能變得更為普遍。1賀普丁不會(huì)引起病毒突變3,

3、1. Allen MI,Deslauries M, Andrews CW, et al. Hepatology 1998;1670-16772. Hannoun C, Horal P, Lindh M. J. Gen. Virol. 2000;81:75-833. Ling R, Harrison TJ. J. Gen. Virol. 1999;80:601-606,International Studies on Detecti

4、on of YMDD Mutant in untreated patients,JapanSatsuki Kobayashi, Tatsuya Ide, Michio Sata. Detection of YMDD motif mutations in some lamivudine-untreated asymptomatic hepatitis B virus carriers. Journal of Hepatology 200

5、1; 34: 584-586Toshihiko Kirishima, Takeshi Okanoue, Yukiko Daimon, et al. Detection of YMDD mutant using a novel sensitive method in chronic liver disease type B patients before and during lamivudine treatment. Journal

6、of Hepatology 2002; 37: 259-265Europe ( Germany)F. van Bommel, T. Wunsche, T. Kaul, et al. Dynamics of Lamivudine-Resistant Mutants (YMDD Mutations) Development During Long-term Therapy for Chronic Hepatitis B. Journal

7、 of Hepatology 2003;38(suppl2):178 (abst 615)China 陸志檬,Japan1: Satsuki Kobayashi, Tatsuya Ide, Michio Sata Japan2: Toshihiko Kirishima, Takeshi Okanoue, Yukiko Daimon, et al.,YMDD 變異,HBV基因自發(fā)變異，導(dǎo)致HBV DNA多聚酶的YMDD基因序列發(fā)生

8、改變，使該酶仍保持其功能但不再受拉米夫定的抑制。并非由拉米夫定導(dǎo)致這些改變拉米夫定所施加的選擇性壓力使YMDD變異株代替野生型HBV，后者持續(xù)被拉米夫定所抑制。,YMDD變異株的特性,復(fù)制活性和毒力均比野生株弱使用拉米夫定的最初36周內(nèi)，極少檢測到Y(jié)MDDv,,,YMDD變異的檢出率,Year 1 54/23623%(worldwide Phase III studies)Year 1 (Asian)21/13116%

9、Year 2 (Asian)31/7442%Year 3 (Asian)27/5549%Year 4 (Asian) 39/58 67%,Lai et al. 2003 Chang et al. 2000Liaw et al. 1998 Leung et al. 1999,仍可出現(xiàn)HBeAg血清轉(zhuǎn)換對(duì)野生型病毒持續(xù)抑制在絕大多數(shù)患者中可獲得血

10、清ALT與HBV DNA 的改善可獲得組織學(xué)改善不良反應(yīng)無顯著上升,在YMDD變異的乙肝病人中繼續(xù)拉米夫定治療的益處,仍可出現(xiàn)HBeAg血清轉(zhuǎn)換對(duì)野生型病毒持續(xù)抑制在絕大多數(shù)患者中可獲得血清ALT與HBV DNA 的改善可獲得組織學(xué)改善不良反應(yīng)無顯著上升,在YMDD變異的乙肝病人中繼續(xù)拉米夫定治療的益處,出現(xiàn)YMDD變異后繼續(xù)賀普丁治療仍可實(shí)現(xiàn)HBeAg血清轉(zhuǎn)換,出現(xiàn)YMDD變異株的病人血清轉(zhuǎn)換率,仍可出現(xiàn)HBeAg血清

11、轉(zhuǎn)換對(duì)野生型病毒持續(xù)抑制在絕大多數(shù)患者中可獲得血清ALT與HBV DNA 的改善可獲得組織學(xué)改善不良反應(yīng)無顯著上升,在YMDD變異的乙肝病人中繼續(xù)拉米夫定治療的益處,肝功能失代償型（期）,ALT持續(xù)低水平異常型（期）,ALT 持續(xù)正常型（期）,發(fā)生YMDD突變后的臨床模式,發(fā)生比例 肝組織學(xué),~60-70% 進(jìn)步,~10-30% 無變化,10-20% 退步,ALT升高處理（失代償性肝?。?

12、如ALT≥5×ULN、或伴有膽紅素等生化指標(biāo)異常，出現(xiàn)肝臟失代償跡象者不宜輕易停藥，應(yīng)進(jìn)行對(duì)癥保肝治療。,,肝臟失代償表現(xiàn)血清總膽紅素>5mg/dL（85.5μmol/L）血清白蛋白<35g/L凝血酶原活動(dòng)度<60%（或較正常對(duì)照延長4秒）明顯厭食、乏力、惡心和嘔吐、腹水、自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎、黃疸進(jìn)行性加深、皮膚粘膜出血傾向、肝臟進(jìn)行性縮小、肝性腦病及上消化道出血等。,臨床研究終點(diǎn) (NUCB4006

13、),目的：比較服用拉米夫定 100mg/d與安慰劑的 CHB相關(guān)肝硬化患者發(fā)生疾病進(jìn)展的時(shí)間患者：651 例有病毒復(fù)制以及肝硬化證據(jù)的CHB 接受最長達(dá)5年的治療,Liaw et al APDW 2003,18%38/215,11%23/209,仍可出現(xiàn)HBeAg血清轉(zhuǎn)換對(duì)野生型病毒持續(xù)抑制在絕大多數(shù)患者中可獲得血清ALT與HBV DNA 的改善可獲得組織學(xué)改善不良反應(yīng)無顯著上

14、升,在YMDD變異的乙肝病人中繼續(xù)拉米夫定治療的益處,,研究設(shè)計(jì),拉米夫定1,拉米夫定,無拉米夫定治療(0-12個(gè)月),0 1 2 3 4 5,Bx=活檢Y=YMDD 變異檢測,1 Dienstag et al 1999, Schalm et al 2000, Schiff et al 2002,,BxBxY,,,,,0 1,,,,,,,BxY

15、 Y Y,n = 179,n = 63,NUCB3017: Data on file,病人,病例回顧性分組：非YMDD變異 (n=22)YMDD變異時(shí)間2年(n=22),NUCB3017: Data on file,改善的患者比例 (%),35/63,7/63,1/10,惡化的患者比例(%),5/9,5/10,HAI 壞死炎癥分?jǐn)?shù)變化 (?2 points) (治療前與治療24個(gè)月之后),3/22,

16、8/22,17/22,1/22,2/9,Dienstag J et al. Gastroenterol. 2003; 124: 105-17,橋狀纖維化改變 (治療前與治療24個(gè)月之后),12/19,3/33,1/2,5/9,5/6,1/2,3/11,Dienstag J et al. Gastroenterol. 2003; 124: 105-17,橋狀纖維化改善的患者比例 (%),橋狀纖維化進(jìn)展的患者比例(%),63例有對(duì)照肝活

17、檢資料的病人(相隔~3.5年)，65%有YMDD變異：44%的壞死性炎癥評(píng)分改善；15%惡化54%的橋接纖維化改善；27% 進(jìn)展到橋接纖維化55%病人肝硬化改善；2% (1例病人)進(jìn)展到肝硬化,小結(jié),仍可出現(xiàn)HBeAg血清轉(zhuǎn)換對(duì)野生型病毒持續(xù)抑制在絕大多數(shù)患者中可獲得血清ALT與HBV DNA 的改善可獲得組織學(xué)改善不良反應(yīng)無顯著上升,在YMDD變異的乙肝病人中繼續(xù)拉米夫定治療的益處,匯總?cè)蚨嘀行腎II期臨床試驗(yàn)對(duì)長期

18、用藥安全性進(jìn)行評(píng)估,University of Michigan Medical Center, Ann Arbor, Michigan;University of Hong Kong and Queen Mary Hospital, Hong Kong, China;Prince of Wales Hospital, Hong Kong, China; 上海靜安區(qū)中心醫(yī)院; 北京地壇醫(yī)院;University of Miam

19、i School of Medicine, Miami, Florida; MGH and Department of Medicine, Harvard Medical School, BostonUniversity Health Network, University of Toronto, Toronto, Canada; GlaxoSmithKline, Research Triangle Park, North Car