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文檔簡介
1、中文 中文 2950 字出處: 出處:Achim W, Shintaro I, Mcgourty C A, et al. Cell-fate determination by ubiquitin-dependent regulation of translation[J]. Nature, 2015, 525(7570):523-527.原文:Cell-fate determination by ubiquitin-dependent
2、regulation of translationdoi:10.1038/nature14978譯文: 譯文:細(xì)胞命運(yùn)的轉(zhuǎn)錄后調(diào)控 細(xì)胞命運(yùn)的轉(zhuǎn)錄后調(diào)控Achim Werner, Shintaro Iwasaki, Colleen A. McGourty, Sofia Medina-Ruiz, Nia Teerikorpi, Indro Fedrigo, Nicholas T. Ingolia & Michael Rape摘要:
3、 摘要:多細(xì)胞動物的發(fā)育依賴分化程序的準(zhǔn)確執(zhí)行。它使多能干細(xì)胞選擇特定的細(xì)胞命運(yùn)。現(xiàn)在已經(jīng)了解到分化需要染色質(zhì)結(jié)構(gòu)和基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)發(fā)生改變,但我們對是否有其他的事件幫助決定細(xì)胞命運(yùn)還知之甚少。在此我們確定了泛素連接酶 CUL3 及其脊椎動物特異性底物受體 KBTBD8(CUL3KBTBD8)在人類和熱帶爪蟾神經(jīng)嵴特化中重要的調(diào)節(jié)作用。CUL3KBTBD8 會使得 NOLC1 及其同源的 TCOF1 單泛肽化。它們的突變在特雷徹·
4、柯林斯綜合征中有很大影響。泛素化使得 TCOF1-NOCL1 平臺形成。這種物質(zhì)能將核糖體修飾酶與RNA 聚合酶 1 連接起來進(jìn)而重組細(xì)胞分化的翻譯程序以便于神經(jīng)嵴的特化。由此我們得出結(jié)論:依賴泛素調(diào)節(jié)翻譯是細(xì)胞命運(yùn)決定的重要特征。Cullin-RING 連接酶家族(CRLs)是泛素化酶中的最大的一類,在多細(xì)胞動物的發(fā)育中扮演著重要的角色。CRLs 通過大約 300 個受體蛋白識別他們的底物。其中有些在發(fā)育過程中表達(dá)會有差異。雖然已經(jīng)了
5、解到 CRL 的受體相關(guān)基因的突變與人類疾病有聯(lián)系,但人們沒有確切的了解 CRLs 如何保證細(xì)胞分化為特定的類型。為了研究 CRLs 在發(fā)育中所起的重要作用,我們對分化的人類胚胎干細(xì)胞(hESCs)采用了全基因組轉(zhuǎn)錄分析。定量反轉(zhuǎn)錄 PCR(qRT-PCR)測定 KBTBDmRNA 與蛋白印跡分析測定蛋白量顯示,在 hESC 分化過程中脊椎動物特異性 CUL3 受體 KBTBD8 的豐度大量減少。結(jié)果顯示,在 hESCs 分化的過程中,
6、脊椎動物特異性 CUL3 受體 KBTBD8 會明顯減少。KBTBD8 在小鼠和熱帶爪蟾的發(fā)育中也會下調(diào),這與進(jìn)化保護(hù)方向一致。KBTBD8 的缺失不影響 hESCs 的細(xì)胞周期、存活以及多能性,而是神經(jīng)嵴特化所必須為了理解 CUL3KBTBD8 如何使神經(jīng)嵴特化,我們使用選擇性識別泛素化后的蛋白質(zhì)以及野生型 KBTBD8,無活性的 KBTBD8(Y74A)或空載體再造的 TCOF1 需求細(xì)胞進(jìn)行實驗。值得注意的是,我們通過親和純化和蛋
7、白印跡分析發(fā)現(xiàn),NOLC1 是泛素化 TCOF1 結(jié)合的主要影響因子。單泛肽化使得相互結(jié)合的物質(zhì)更穩(wěn)定,如果 KBTBD8 缺失,TCOF1和 NOLC1 在神經(jīng)轉(zhuǎn)換的晚期階段會降解。在這些結(jié)果的基礎(chǔ)上我們建立了一系列的親和純化方案來確定泛素依賴性的 TCOF1-NOLC1 復(fù)合物的構(gòu)成。我們發(fā)現(xiàn),TCOF1-NOLC1 結(jié)合物確保 RNA 聚合酶 1 的合成;H/ACA 復(fù)合物催化 rRNA 假尿嘧啶化;而 SSU Processo
8、m 控制核糖體小亞基的成熟和變形。據(jù)此斷定,CUL3KBTBD8 的泛素化促使內(nèi)源性 RNA 聚合酶 1 與 SSU Processom 成為復(fù)合物。這一過程需要 TCOF1 和 NOLC1。類似的事件也在 hESCs 中觀察到。在 hESCs 中SSU processome 與 RNA 聚合酶 1 之間的相互作用也會由于 KBTBD8 的缺失而缺失。因此,CUL3KBTBD8 誘發(fā)泛素依賴 TCOF1-NOLC1 復(fù)合物的形成。復(fù)合
9、物平臺可以將 RNA 聚合酶 1 與負(fù)責(zé)加工和修飾核糖體的酶連接起來。這些觀察結(jié)果支持泛素化在神經(jīng)嵴中的作用,對 RNA 聚合酶 1 的突變也會造成特雷徹·柯林斯綜合征做出了解釋。雖然 KBTBD8 靶點蛋白與核糖體合成有聯(lián)系,但是他的缺失并不影響 rRNA 或 mRNA編碼核糖體蛋白豐度;核糖體蛋白的水平;前體 rRNA 的表達(dá);核仁的完整性;核糖體小亞基的傳輸;結(jié)合 mRNA 的核糖體(通過多核糖體梯度分析判斷);球蛋白
10、mRNA 翻譯(通過代謝標(biāo)記檢測);和細(xì)胞的存活。據(jù)此推斷,由于雷帕霉素造成的球蛋白翻譯減少不會引起和缺失 KBTBD8 一樣的狀況。在神經(jīng)嵴特化時,TCOF1 的缺失也不會影響 rRNA合成,p53 的活性和細(xì)胞存活。這雖然與前人的研究結(jié)果一致,但是在神經(jīng)轉(zhuǎn)換的最后階段,缺失會減少 rRNA 的水平并會導(dǎo)致細(xì)胞死亡。這些觀察結(jié)果說明 KBTBD8 和 TCOF1決定了神經(jīng)嵴的分化并且他們的缺失不會影響核糖體的豐度、球蛋白 mRNA 的
11、翻譯和細(xì)胞存活。因此我們認(rèn)為 CUL3KBTBD8 依賴的核糖體修飾平臺可能使得核糖體有了不同的翻譯輸出。事實上,通過 RNA 測序和核糖體分析可以看出,KBTBD8 的缺失改變了細(xì)胞進(jìn)行神經(jīng)轉(zhuǎn)換的翻譯程序,不過并不影響 hESCs 中的蛋白質(zhì)合成。TCOF1 缺失也能觀測到類似的情況,并且分化時 KBTBD 或 TCOF1 缺失的 hESCs 的翻譯效率曲線與之相關(guān)。KBTBD8缺失會使細(xì)胞在開始分化后立即引起翻譯的改變,即分化成神經(jīng)
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