基于陽離子物多和肽基構(gòu)因建的載體及其在小分子藥運(yùn)輸中的應(yīng)用.pdf

1、腫瘤是嚴(yán)重危害人類生命和生活的重大疾病之一?；熓悄壳爸委熁驕p緩腫瘤生長(zhǎng)的主要方法。然而大多數(shù)傳統(tǒng)的小分子抗腫瘤藥物因選擇性差、毒副作用強(qiáng)、易引發(fā)多藥耐藥性等缺點(diǎn)嚴(yán)重影響了臨床療效。另一方面，大分子藥物（例如，蛋白質(zhì)或基因）相比目前的小分子抗癌藥物由于其強(qiáng)效和特異性而引起人們巨大的興趣。但是，這些大分子藥物的細(xì)胞內(nèi)遞送卻是一個(gè)巨大的挑戰(zhàn)。發(fā)展具有高選擇性、新的作用機(jī)制和作用靶點(diǎn)、不易引起多藥耐藥性的新型抗腫瘤藥物已成為迫切需要解決的問題

2、。在這方面，藥物遞送系統(tǒng)（DDS）一直在探索之中，以解決這些藥物治療所面臨的困境。
　　在過去幾十年中，新開發(fā)的許多生物材料由于其在各種領(lǐng)域具有的潛在用途而引起了人們極大的興趣，包括在醫(yī)學(xué)，生物學(xué)，化學(xué)和組織工程等領(lǐng)域。迄今為止，這些生物材料已經(jīng)在癌癥治療領(lǐng)域產(chǎn)生了顯著的影響。在抗癌藥物遞送中，以穿膜肽（CPPs）為代表的陽離子多肽因它們獨(dú)特的作用機(jī)制以及在腫瘤治療中表現(xiàn)出的巨大前景而受到廣泛關(guān)注。本論文分別以穿膜肽TAT和抗菌肽

3、CAMEL為模板，通過對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行再設(shè)計(jì)，使其能夠更加高效運(yùn)輸小分子藥物CPT或基因治療藥物，并對(duì)它們?cè)谀[瘤治療中的應(yīng)用進(jìn)行了嘗試與探索。
　　1.TAT-CPT共軛物的抗腫瘤活性研究。將穿膜肽TAT與傳統(tǒng)抗腫瘤藥物CPT綴合。一方面，與TAT結(jié)合后，CPT藥物的水溶性得到提升，經(jīng)修飾后的CPT在體內(nèi)的穩(wěn)定性增強(qiáng)；同時(shí)，CPT又能增加TAT的疏水性，可以增強(qiáng)TAT的穿膜活性，進(jìn)而將更多CPT分子攜帶進(jìn)入腫瘤細(xì)胞中。針對(duì)TAT中引入

4、CPT的適合位點(diǎn)，以及連接鍵篩選，對(duì)TAT和CPT進(jìn)行了不同方式的連接，如CPT與TAT不同位點(diǎn)的連接，以及變換不同的連接鍵（二硫鍵/酯鍵），在此基礎(chǔ)上設(shè)計(jì)合成了一系列TAT共軛類似物，并對(duì)它們的穿膜活性和抗腫瘤效果進(jìn)行了檢測(cè)與評(píng)估，以探索TAT-CPT綴合物的最佳構(gòu)建模式。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，共軛物整體疏水性增強(qiáng)后，促使TAT攜帶較多CPT內(nèi)化進(jìn)入腫瘤細(xì)胞，藥物濃度得到提升，與CPT相比抗腫瘤效果增強(qiáng)；而在連接子的酶解穩(wěn)定性方面，酯鍵與二硫

5、鍵相比更加穩(wěn)定。
　　2.SP7作為抗腫瘤基因藥物遞送載體的研究。CAMEL是一種同時(shí)具有抗革蘭氏陽性和陰性細(xì)菌活性的雜合抗菌肽。研究證明CAMEL可以穿透細(xì)胞并作用于線粒體導(dǎo)致細(xì)胞死亡，表明CAMEL具有作為藥物遞送載體的潛能。SP，是一種含有11個(gè)氨基酸殘基的神經(jīng)肽，能夠通過與速激肽-1（NK-1）受體特異性結(jié)合而迅速內(nèi)化。而NK1受體在許多類型的癌癥中高表達(dá)，比如乳腺癌、星形細(xì)胞瘤、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤等。因此，在本文中，將CAME