肝兩型包蟲(chóng)病不同術(shù)式的前瞻性對(duì)照研究及并發(fā)癥處理.pdf

1、目的：通過(guò)前瞻性臨床研究評(píng)價(jià)兩型肝包蟲(chóng)病不同手術(shù)方式的療效。評(píng)價(jià)合并膽道并發(fā)癥的肝兩型包蟲(chóng)病不同診治方法的療效；初步探討合并嚴(yán)重膽道并發(fā)癥的特殊肝包蟲(chóng)病例中藥物、介入、手術(shù)綜合的個(gè)體化治療方案，尤其是自體肝移植在合并嚴(yán)重膽道并發(fā)癥的終末期肝泡型包蟲(chóng)(alveolar echinococcosis，AE)中的應(yīng)用價(jià)值。評(píng)價(jià)囊型包蟲(chóng)(cystic echinococcosis，CE)特異性細(xì)粒棘球蚴囊液半純化抗原B(echinococcos

2、is granulosus antigen B，EgB)抗體和泡型包蟲(chóng)特異性多房棘球蚴抗原2(echinococcosis multilocularis antigen2，Em2)抗體水平在兩型包蟲(chóng)病的診斷、判斷病灶活性、免疫分型、隨訪(fǎng)中的意義；初步探討輔助性T細(xì)胞17(T helper cells17，Th17)和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Regulatory T cells，Treg)相關(guān)細(xì)胞因子對(duì)肝CE，糖鏈抗原19-9(Carbohydra

3、te antigen19-9，CA19-9)對(duì)肝AE的免疫分型、隨訪(fǎng)中意義；評(píng)價(jià)各項(xiàng)免疫學(xué)指標(biāo)在合并膽道并發(fā)癥的肝兩型包蟲(chóng)診斷，活性判斷，隨訪(fǎng)中的意義；方法：1)研究對(duì)象2008年9至2010年9月新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院肝膽外科收治的319例肝CE患者嚴(yán)格按照本研究納入標(biāo)注納入115例患者，9例中途退出，這106例研究對(duì)象隨機(jī)方法分為三個(gè)組即改良內(nèi)囊摘除術(shù)組30例，外囊完整剝除組36例，外囊次全切除術(shù)組40例。收治的44肝AE患者嚴(yán)格

4、按照本研究的納入標(biāo)注納入26例患者，分根治性治療組11例和準(zhǔn)根治性治療組15例分為兩個(gè)組，臨床觀(guān)測(cè)指標(biāo)進(jìn)行比較。2)通過(guò)對(duì)新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院自2002年1月至2010年1月手術(shù)治療的907例肝囊型包蟲(chóng)病人中合并膽道并發(fā)癥及膽道相關(guān)并發(fā)癥的284例患者和對(duì)2000年1月至2011年1月診治的96例肝泡型包蟲(chóng)病合并膽道并發(fā)癥58例患者的臨床資料進(jìn)行了對(duì)比分析。3)對(duì)兩例自體肝移植治療的肝AE患者臨床資料的進(jìn)行分析。4)通過(guò)對(duì)新疆醫(yī)科大

5、學(xué)第一附屬醫(yī)院2002年6月到2006年11月診治的原發(fā)284例肝CE患者(肝CE組)、手術(shù)治療的28例和藥物治療隨訪(fǎng)的9例共35例肝AE患者(肝AE組)和新疆包蟲(chóng)病研究所流行病學(xué)調(diào)查收集的健康人血249分(健康對(duì)照組)分別進(jìn)行EgB和Em2抗體水平的檢測(cè)，計(jì)算EgB和Em2抗體在兩型包蟲(chóng)診斷中的靈敏度、特異度、Youden指數(shù)、陽(yáng)性似然比、陰性似然比、陽(yáng)性預(yù)報(bào)值、陰性預(yù)報(bào)值。并284例肝CE患者根據(jù)WHO/IWGE影像學(xué)肝囊型包蟲(chóng)標(biāo)準(zhǔn)

6、化分型分為活性(包括CE1型，CE2，CE3和混合性)和無(wú)活性(包括CFA，CFA)兩組，37例肝AE患者根據(jù)影像學(xué)分型分侵潤(rùn)增殖型，纖維鈣化型，液化壞死型三組，探討EgB和Ein2抗體水平與包蟲(chóng)活性的相關(guān)性。284例肝CE患者和37例肝AE患者治療方式不同分根治性和非根治性(包括藥物治療)兩組，分別治療前、后(每6月一次)檢測(cè)Eg和Em2抗體水平。CE組隨訪(fǎng)12月至66月(平均33±4.5月)，AE組隨訪(fǎng)12月至66月(平均42±6月

7、)，評(píng)價(jià)EgB和Ern2抗體在兩型包蟲(chóng)病的診斷，療效隨訪(fǎng)中的意義。5)將2008年9月至2010年9月在新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)肝膽包蟲(chóng)外科診治的肝CE患者36例，體檢中心體檢的健康人20例分為健康對(duì)照(Healthy control，HC)組，肝CE組(21例)和肝復(fù)發(fā)囊型包蟲(chóng)(Recurrent cystic echinococcosis，RCE)組(15例)三個(gè)組。36例肝CE患者根據(jù)WHO/IWGE分型分CE1，CE2，CE3，C

8、E4/CE54個(gè)組，分別6例，17例，6例，7例患者，手術(shù)方式不同分兩個(gè)組，根治性手術(shù)組17例和非根治性手術(shù)組19例。而同期手術(shù)治療的肝AE患者44例根據(jù)分型分3組侵潤(rùn)增殖型21例，纖維鈣化型13例，液化壞死型10例三組。手術(shù)方式不同分兩個(gè)組，根治性手術(shù)組23例和非根治性手術(shù)組21例。隨訪(fǎng)12月，分別在術(shù)前，術(shù)后1月，3月，6月，12月對(duì)肝CE患者檢測(cè)Th17和Treg相關(guān)細(xì)胞因子和對(duì)肝AE患者檢測(cè)CA19-9水平。探討Th17和Tre

9、g相關(guān)細(xì)胞因子和CA19-9水平與兩型包蟲(chóng)活性和療效隨訪(fǎng)中的意義。結(jié)果：1)①肝CE組共計(jì)106例手術(shù)治療患者的治愈達(dá)106例(100％)。內(nèi)囊摘除組術(shù)后殘腔并發(fā)癥、帶管引流時(shí)間等均顯著高于外囊完整剝除組和外囊次全切除組(P<0.05)；外囊完整剝除組術(shù)后平均住院天數(shù)、肝功不全、手術(shù)耗時(shí)、出血量等均高于其他兩組個(gè)手術(shù)組(P<0.05)。②肝AE組準(zhǔn)根治性手術(shù)組患者出血量顯著低于根治性手術(shù)組，住院時(shí)間顯著短于根治性手術(shù)組，而在病灶復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)

10、移、梗阻性黃疸及遠(yuǎn)期死亡患者例數(shù)方面顯著高于根治性手術(shù)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。在手術(shù)時(shí)間、胸腔及腹腔積液、膽汁漏、膽管炎及圍手術(shù)期死亡例數(shù)方面，兩組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。2)①包蟲(chóng)破入膽道并梗阻性黃疸和(或)膽道感染組(51例)：腹部超聲(SUG)、CT檢查、核磁共振胰膽管造影(MRCP)、內(nèi)鏡逆行胰膽管造影(ERCP)分別檢查51、42、27、7例，包蟲(chóng)囊腫破入膽道的診斷符合率分別為78.4％，85.7

11、％，100％和100％。術(shù)中縫合膽瘺口的28例患者中3例(10.7％)出現(xiàn)術(shù)后殘腔膽漏，而未縫合23例中17例出現(xiàn)殘腔膽瘺(74％)(P<0.01)，其中3例是嚴(yán)重膽瘺(每日膽汁引流量>250ml)；②包蟲(chóng)與膽道相通并膽道感染和(或)包蟲(chóng)囊腫感染組：經(jīng)膽囊管探查減壓組(A組)術(shù)后殘腔并發(fā)癥、術(shù)后帶管時(shí)間與經(jīng)膽總管探查T(mén)管減壓組(B組)差異無(wú)顯著性，且膽道并發(fā)癥顯著低于B組(P<0.05)，膽道探查并減壓的兩組(A組和B組)術(shù)后殘腔并發(fā)癥

12、、術(shù)后帶管時(shí)間顯著低于未膽道探查減壓組(C組)；③包蟲(chóng)破入膽道致過(guò)敏并發(fā)癥8例，膽道狹窄7例，膽道結(jié)石3例，膽道出血1例，術(shù)后頑固性膽漏者12例，均實(shí)施手術(shù)包蟲(chóng)囊腫清除同時(shí)處理相應(yīng)膽道并發(fā)癥及相關(guān)并發(fā)癥，恢復(fù)良好；④58例肝AE患者，圍手術(shù)死亡2例，根治性手術(shù)治療32例，2例復(fù)發(fā)后再次手術(shù)，4例由于吻合口狹窄而再次膽道成形手術(shù)而愈。準(zhǔn)根治性肝切除10例，其中2例因長(zhǎng)期帶管感染導(dǎo)致敗血癥分別術(shù)后第6月和第10月死亡，5例病灶繼續(xù)增殖變大侵

13、犯膽道出現(xiàn)梗阻性黃疸而再次手術(shù)。單純感染灶和膽道引流的故息性手術(shù)治療10例患者中嚴(yán)重的膽道感染死亡4例。肝移植治療患者中經(jīng)典原位肝移植2例患者分別術(shù)后98天、154天因膽道感染濃度血癥死亡，一例原位肝移植患者術(shù)后183天因急性排斥反應(yīng)而死亡。3)兩例自體肝移植病例術(shù)后隨訪(fǎng)6月恢復(fù)良好。4)EgB抗體診斷肝CE的靈敏度為79.6％、特異度為94.8％、Youden指數(shù)為0.744、陽(yáng)性預(yù)報(bào)值為94.6％、陰性預(yù)報(bào)值為80.3％、陽(yáng)性似然比

14、為15.249、陰性似然比為0.251。Em2抗體診斷肝AE的靈敏度為83.8％、特異度為97.2％、Youden指數(shù)為0.878、陽(yáng)性預(yù)報(bào)值為75.9％、陰性預(yù)報(bào)值為97.2％、陽(yáng)性似然比為29.822、陰性似然比為0.195。肝CE活性組抗體陽(yáng)性率明顯高于非活性組，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而Em2抗體在肝AE活性判定各組間抗體陽(yáng)性率沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。療效隨訪(fǎng)中EgB抗體和Em2抗體均術(shù)后長(zhǎng)時(shí)間陽(yáng)性，故短期隨訪(fǎng)中意

15、義不大，根治性手術(shù)后抗體轉(zhuǎn)陰時(shí)間明顯短于姑息性治療組，兩組間有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。藥物治療9例肝AE患者長(zhǎng)期隨訪(fǎng)中Em2抗體始終在較高水平，但治療后3月開(kāi)始有下降趨勢(shì)。5)①與HC組相比血清IL-17和IL-23水平在肝CE組和肝RCE組顯著降低，而且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。雖然血清IL-17和IL-23水平在肝CE中高于肝RCE組，但兩組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。此外、研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)HC組、肝CE組以及肝R

16、CE組血清IL-17表達(dá)含量與IL-23的量成正比(P<0.01)。②與HC組相比，血清IL-10和TGF-b水平在肝CE組和肝RCE組顯著升高，而且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。雖然血清IL-10和TGF-b水平在肝CE組中高于肝RCE組，但兩組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。此外、對(duì)Treg細(xì)胞在各組血清中濃度的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)HC組、肝CE組以及肝RCE組血清IL-10表達(dá)含量與TGF-b的量成正比(P<0.01)。③與HC

17、組相比，血清IL-17/IL-10比值在肝CE組以及肝RCE組降低，而且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。雖然血清IL-17/IL-10比值在肝CE組中高于肝RCE包蟲(chóng)病組，但兩組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。④與CFA/CE5組相比，血清IL-17水平在CE1，CE2，CE3組中顯著降低，而且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。與CE4/CE5組相比，血清IL-10水平在CE1，CE2，CE3組中顯著升高，而且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

18、P<0.05)。⑤肝CE忠根治性手術(shù)，非根治性手術(shù)后外周血IL-10和IL-17水平的比較，術(shù)后一個(gè)月均比術(shù)前有明顯的IL-10水平降低和IL-17水平升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而根治性手術(shù)組和非根治性手術(shù)組同時(shí)期外周血IL-10和IL-17水平的變化沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)⑥肝AE患者中CA19-9術(shù)前水平明顯高與HD組和術(shù)后組水平，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，HD組CA19-9水平低于術(shù)后組水平，但沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意

19、義(P>0.05)。AE不同分型中侵潤(rùn)增殖型CA19-9水平明顯高于纖維鈣化型和液化壞死型，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，纖維鈣化型與液化壞死型之間CA19-9水平?jīng)]有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。根治性手術(shù)后CA19-9水平迅速降低，而非根治性手術(shù)后CA19-9水平降低不明顯，術(shù)后1月后根治性手術(shù)組和非根治性手術(shù)組同時(shí)期的CA19-9水平有根治性手術(shù)組明顯低于非根治性手術(shù)組，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論：1)肝包蟲(chóng)外囊完整剝除術(shù)治療可根除因內(nèi)囊摘

20、除術(shù)所致包蟲(chóng)復(fù)發(fā)的并發(fā)癥，是根治性手術(shù)方式。對(duì)于鄰近大血管、重要臟器組織或周?chē)馄蕦哟尾磺宓母伟x(chóng)，外囊次全切除術(shù)可在有效消滅殘腔的同時(shí)，減少了手術(shù)難度及外囊剝除術(shù)所致手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)。肝切除血管重建術(shù)是治療晚期肝AE有效根治手段，其技術(shù)關(guān)鍵是應(yīng)按無(wú)瘤術(shù)的原則切除病灶并行血管重建。2)MRCP對(duì)肝囊型包蟲(chóng)合并膽道并發(fā)癥的診斷具有準(zhǔn)確率高和無(wú)創(chuàng)等優(yōu)點(diǎn)，ERCP不僅對(duì)肝囊型包蟲(chóng)膽道并發(fā)癥有確診意義，而且又是一種有效的治療方法：縫合膽瘺、膽總管減壓是

21、治療肝囊型包蟲(chóng)破入膽道的簡(jiǎn)單、安全、有效的方法；術(shù)中經(jīng)膽囊管探查減壓可有效解決肝囊型包蟲(chóng)病術(shù)后殘腔膽漏，且維系膽總管完整性，從而減少了T管相關(guān)并發(fā)癥。對(duì)肝AE合并膽道并發(fā)癥患者病灶的根治性切除加膽道重建，解除梗阻是治療的首選方法。3)根據(jù)肝AE病理特點(diǎn)自體肝移植是終末期肝AE合并膽道并發(fā)癥患者來(lái)說(shuō)最適合的肝移植方式，根本上改變了傳統(tǒng)肝臟外科的手術(shù)指征，擴(kuò)大了肝移植手術(shù)適應(yīng)證，為肝AE的根治性手術(shù)切除開(kāi)辟了新的前景；4)通過(guò)ELISA方法

22、檢測(cè)EgB抗體和Em2抗體診斷肝CE和肝AE具有較高的靈敏度和特異性，EgB抗體在肝AE患者中因交叉反應(yīng)引起較高的陽(yáng)性率，聯(lián)合EgB抗體和Em2抗體檢測(cè)可以鑒別兩型包蟲(chóng)。EgB抗體水平與肝CE活性正相關(guān)，臨床中決定治療方案有指導(dǎo)意義。而Em2抗體水平不能判斷肝AE活性。EgB抗體和Em2抗體檢測(cè)在治療后隨訪(fǎng)中有一定的價(jià)值，但隨訪(fǎng)中EgB抗體和Em2抗體均長(zhǎng)時(shí)間陽(yáng)性，故短期隨訪(fǎng)中意義不大。Treg/Th17相關(guān)細(xì)胞因子和糖類(lèi)抗原CA19-