烏司他丁對磷酸奧司他韋治療重癥甲型H1N1流感肺炎療效的影響.pdf

1、目的：2009年3月起源于墨西哥和美國西南部的甲型H1N1流感是由變異后的新型甲型H1N1流感病毒引起的急性呼吸道傳染病，它具有人群普遍易感性。截止到2009年12月11日，河北省確診甲型H1N1流感病例3113例，重癥200例，危重癥132例。甲型H1N1流感重癥患者，病情發(fā)展非常迅速，甚至并發(fā)重癥肺炎、急性呼吸窘迫綜合征、呼吸衰竭、多臟器功能不全或衰竭，嚴重者甚至導致死亡。臨床上治療甲型流感病毒的藥物目前主要為兩大類，第一類是M2離

2、子通道抑制劑，但目前已對甲流病毒已耐藥；第二類是神經(jīng)氨酸酶抑制劑，其中第一代神經(jīng)氨酸酶抑制劑扎那米韋，因不能口服，已被第二代神經(jīng)氨酸酶抑制劑奧司他韋(oseltamivir，達菲)所代替，此藥因口服可有效特異性抑制流感病毒NA而在臨床廣泛用于治療流行性感冒，特別是由于其對于病情嚴重、發(fā)病以后病情呈動態(tài)惡化的甲型H1N1重癥病例的治療效果而被普遍公認。
　　 烏司他丁又稱尿抑制素(ulinastatin)，它是從健康成年男性新鮮的

3、尿液中分離純化得到的一種糖蛋白，為廣譜蛋白酶抑制劑(ulinarytrypsininhibitor，UTI)。烏司他丁及其分解形成的低分子成分能穩(wěn)定溶酶體膜，并對釋放至血液的水解酶起到明顯的抑制作用，且能減輕水解酶對正常組織器官的傷害，從而抑制過度的炎癥反應。臨床上應用于治療細胞溶酶體膜破裂、水解酶外溢且功能亢進引起的疾病，如治療休克、急性胰腺炎、免疫功能調節(jié)、腫瘤化療中預防腎中毒、肝、腎移植手術中保護重要器官功能等疾病的治療。也有文獻

4、報道烏司他丁能使大鼠肺部腫瘤壞死因子α(TNFα)、髓過氧化物酶(MPO)水平的急劇升高，有效抑制急性肺損傷(ALI)，并能明顯改善肺泡間隔炎性細胞浸潤、水腫和出血癥狀；也能減少炎性細胞激活，降低肺濕重/干重比值，維持血氧分壓，對ALI/急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)具有明顯的改善作用，明顯改善肺功能。烏司他丁的上述作用提示，它雖然沒有抑制和殺滅重癥甲型H1N1流感肺炎病原體的能力，但卻可能會對甲型H1N1流感重癥患者并發(fā)的重癥肺炎、急

5、性呼吸窘迫綜合征、呼吸衰竭、多臟器功能不全或衰竭癥狀產(chǎn)生有益的治療效果。故本研究擬將烏司他丁與目前已公認的抗甲型H1N1流感病毒藥物磷酸奧斯他韋聯(lián)合應用，旨在通過觀察比較二者合用與磷酸奧司他韋單用治療重癥甲型H1N1流感肺炎的療效和不良反應，探討烏司他丁是否能協(xié)同磷酸奧司他韋對甲型H1N1重癥病例的治療效果，以為治療重癥甲型H1N1流感肺炎患者及預防合并癥等方面的合理用藥提供一個新的思路。
　　 方法：以2009年5月－2010

6、年12月在河北省衡水市哈勵遜國際和平醫(yī)院、衡水市第二人民醫(yī)院、衡水市第三人民醫(yī)院住院的重癥甲型H1N1流感肺炎患者為研究對象，隨機分為2組：對照組和治療組。其中治療組48例，男性10例，女性38例，孕婦26例，女性占79.17％，孕婦占54.17％；年齡1～50歲，平均(24.71±11.60)歲；對照組：48例，男性14例，女性34例，孕婦21例，女性占70.83％，孕婦占43.75％；年齡1～40歲，平均(25.12±11.68)歲

7、。所有病例既往均無基礎性疾病。兩組在年齡、性別、入院一般情況方面無明顯差異。
　　 治療組自入院明確診斷為重癥甲型H1N1流感肺炎起即將烏司他丁20萬單位加入到20ml生理鹽水中靜脈推注并同時給予奧斯他韋治療，每日2次，連用7天。對照組僅給予奧斯他韋治療。兩組均根據(jù)病情需要采用綜合治療措施：(1)奧斯他韋抗病毒治療：成人75mgbid。兒童依據(jù)體重給藥，15kg以下給藥30mg，bid：15～23kg給藥45mg，bid；24～

8、40kg給藥60mg，bid；大于40kg時給藥劑量同成人。(2)出現(xiàn)低氧血癥或呼吸衰竭的情況，及時給予相應的治療措施，包括吸氧、無創(chuàng)機械通氣或有創(chuàng)機械通氣。(3)病情嚴重者(如果出現(xiàn)感染中毒性休克合并急性呼吸窘迫綜合征)，給予小劑量糖皮質激素治療。(4)合并細菌感染時，根據(jù)藥敏結果給予抗菌藥物治療。(5)出現(xiàn)其他臟器功能損害時，給予相應支持、營養(yǎng)、對癥治療。
　　 于患者服用奧斯他韋治療d1和d7時分別記錄兩組患者血氣分析、氧

9、合指數(shù)、呼吸頻率、心率、C-反應蛋白(CRP)、肝腎功能指標，并記錄應用奧斯他韋治療d7時兩組的死亡例數(shù)。
　　 結果：1兩組各有48例患者符合觀察標準，兩組患者在年齡、性別、白細胞計數(shù)、起病時間、肝腎功能指標方面比較無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。2.兩組患者治療d1相關指標：氧分壓、氧合指數(shù)、心率、呼吸頻率、CRP比較無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。3.兩組患者治療d7相關指標比較：(1)血氣分析：治療d7時，治療組患者的氧分壓

10、及氧合指數(shù)均明顯升高，與對照組患者比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；(2)生命體征：治療d7時，治療組患者心率及呼吸頻率均較對照組患者下降更加明顯，兩組比較有統(tǒng)計學差異(P<0.05)；(3)CRP：治療d7時，治療組患者的CRP較對照組患者下降更加明顯，兩組比較有統(tǒng)計學差異(P<0.05)；(4)不良反應：治療d7時，治療組患者復查的谷丙轉氨酶和肌酐水平與對照組患者比較無統(tǒng)計學差異(P>0.05)；(5)死亡率：兩組患者在治療d7

11、各死亡1人，死亡率無統(tǒng)計學差異(P>0.05)；4.兩組患者組內(nèi)比較，治療d7較d1氧分壓及氧合指數(shù)均明顯升高、心率及呼吸頻率均下降、CRP也均下降，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。
　　 結論：烏司他丁與磷酸奧司他韋聯(lián)合應用較單獨應用磷酸奧司他韋治療重癥甲型H1N1流感肺炎，可明顯改善患者生命體征，有效地減輕重癥甲型H1N1流感肺炎患者病情，縮短病程，而不增加死亡率、肝腎功能損害及其他不良反應，提示烏司他丁對磷酸奧司他韋治療