溫郁金已知成分的ADME-Tox計算機模擬研究.pdf

1、目的:本文是通過計算機模擬，研究溫郁金已知成分的常見物理性質(zhì)和化學(xué)結(jié)構(gòu)特征，預(yù)測各成分的ADME/Tox性質(zhì)，探索溫郁金已知成分在人體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄和毒性，并作成藥性評價，從而為認(rèn)識和開發(fā)溫郁金成分作為先導(dǎo)化合物提供藥代動力學(xué)的先期數(shù)據(jù)。
　　方法:通過文獻調(diào)研將近年來溫郁金植物中分離出的108種化合物進行歸納分類，運用ChemDraw8.0繪制結(jié)構(gòu)，通過Chem3D8.0中的MM2方法進行結(jié)構(gòu)優(yōu)化。優(yōu)化后的結(jié)構(gòu)采用A

2、CD/Labs Percepta軟件平臺進行常見物理性質(zhì)和化學(xué)結(jié)構(gòu)特征分析、ADME預(yù)測研究和Tox預(yù)測研究，并作成藥性評價。
　　結(jié)果:
　　1.溫郁金已知成分中98種化合物符合藥物分子設(shè)計中的Lipinski規(guī)則，包括化合物的分子量、氫鍵供體數(shù)、氫鍵受體數(shù)等，其中溫莪術(shù)二苯庚烷類分子量大，氫鍵供體數(shù)目多，氫鍵受體數(shù)目多，總極化溶劑可接觸面大，可旋轉(zhuǎn)鍵的數(shù)量超過10個，含環(huán)數(shù)最多，含六元環(huán)數(shù)多，極化率大;溫郁金倍半萜類欖烷

3、型，折射率較小;溫莪術(shù)酚酸類極化率最小;溫郁金倍半萜類桉型脂水分配系數(shù)小;溫莪術(shù)甾醇及其苷類脂水分配系數(shù)大，水溶性小。
　　2.溫郁金已知成分中CYP2D6的非抑制劑有39種，CYP2C19非抑制劑有28種，CYP1A2非抑制劑有65種。Caco-2細胞膜通透性定性預(yù)測結(jié)果表明絕大部分溫郁金已知成分為易透過，與人血漿蛋白結(jié)合能力大部分是結(jié)合的，血腦屏障通過性絕大部分是滲透的，全部的已知成分是人腸道易吸收性的。其中溫莪術(shù)甾醇及其苷類

4、對CYP1A2、2C9亞型、2C19亞型、2D6亞型產(chǎn)生抑制作用的可能性小;溫莪術(shù)黃酮類對CYP1A2、2C9亞型、2C19亞型產(chǎn)生抑制作用的可能性大;溫郁金姜黃素類對CYP3A4產(chǎn)生抑制作用的可能性小;溫莪術(shù)酚酸類對CYP2D6、3A4亞型產(chǎn)生抑制作用的可能性小;溫莪術(shù)二苯庚烷類對CYP3A4產(chǎn)生抑制作用的可能性大;溫郁金倍半萜類吉瑪烷型對CYP3A4產(chǎn)生抑制作用的可能性也較大。部分溫郁金倍半萜類吉瑪烷型、倍半萜類愈創(chuàng)木烷型、倍半萜類

5、卡拉布烷型、單萜類和片姜黃其他類及溫莪術(shù)倍半萜類較血漿蛋白結(jié)合率小;部分溫郁金倍半萜類吉瑪烷型、倍半萜類欖烷型、二萜類和溫莪術(shù)二苯庚烷類、甾醇及其苷類結(jié)合能力大。溫莪術(shù)中的二苯庚烷類、甾醇及其苷類血腦屏障通過小，其他類化合物較大。溫郁金單萜類、片姜黃其他類、溫莪術(shù)黃酮類代謝穩(wěn)定性小;溫郁金中倍半萜類吉瑪烷型和倍半萜類蒼耳烷型、溫莪術(shù)中的倍半萜類、溫莪術(shù)甾醇及其苷類最大。溫郁金二萜類、溫莪術(shù)二苯庚烷類wenyujinepoxide A和溫

6、莪術(shù)甾醇及其苷類E0107和E0108最大。
　　3.溫郁金中108種化合物均有不同程度的基因毒性和心臟毒性，其中有8種化合物的基因毒性比較強，預(yù)測結(jié)果＞0.5，包括溫郁金倍半萜類吉瑪烷型、片姜黃其他類和溫莪術(shù)倍半萜類。定量預(yù)測心臟毒性預(yù)測結(jié)果:數(shù)值均未超過0.5。
　　4.關(guān)于108種溫郁金已知成分的ADME和毒理性質(zhì)的文獻報道多集中在姜黃素、莪術(shù)醇、莪術(shù)二酮、β-欖香烯、吉馬酮、莪術(shù)烯、莪術(shù)烯醇和異莪術(shù)烯醇等，所得文獻報

7、道結(jié)果與本實驗預(yù)測結(jié)果大多數(shù)吻合。
　　結(jié)論:本文運用ACD/Labs Percepta軟件平臺預(yù)測了溫郁金已知108種化合物的ADMET性質(zhì)，大部分化合物具有良好的類藥性。對CYP1A2、2D6亞型、2C19亞型非抑制劑多，溫莪術(shù)甾醇及其苷類和溫莪術(shù)酚酸類抑制可能性小，溫莪術(shù)黃酮類、溫郁金姜黃素類和溫莪術(shù)二苯庚烷類抑制可能性大。溫郁金倍半萜類欖烷型、溫郁金二萜類、溫莪術(shù)二苯庚烷類、溫莪術(shù)甾醇及其苷類結(jié)合人血漿蛋白結(jié)合能力好，片姜