一種新型載藥液晶凝膠系統(tǒng)的研究.pdf

1、藥物載體作為藥物的傳遞中介，能對藥物起保護作用，并使之能夠被人體吸收，同時可實現(xiàn)藥物的靶向作用，使其釋放速率可控。隨著科學技術的不斷發(fā)展，許多新劑型逐漸被開發(fā)出來，例如微乳、亞微乳、脂質體、醇質體、微球、納米材料、凝膠等藥物載體的研究已取得重大進展。
　　溶致液晶（Lyotropic liquid crystals，LLCs）作為一種新型的藥物載體，也開始受到關注。作為藥物載體時，溶致液晶能夠提高藥物的穩(wěn)定性，防止蛋白、多肽等生物

2、活性分子的酶解，并實現(xiàn)其在體內的持續(xù)釋放，從而減少給藥次數(shù)，給患者帶來極大的便利。
　　胃腸胰內分泌腫瘤(gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors， GEP-NETs)是由胃、腸和胰腺中的神經內分泌細胞，在致癌因素的作用下所引發(fā)的疾病。通過藥物治療的方法，緩解腫瘤所造成的疾病癥狀，并抑制腫瘤的增長，控制原發(fā)病灶向周圍部位轉移，對于胃腸胰內分泌腫瘤疾病的緩解和治療有較好的作用。醋酸奧曲

3、肽是治療該類腫瘤的常用藥物之一。
　　醋酸奧曲肽（octreotide acetate，OA）是一種生長抑素類似物，能結合胃、腸、胰中的生長抑素受體，并抑制這些部位多種激素的過度分泌，停藥后不會引起激素分泌的反彈現(xiàn)象。目前，醋酸奧曲肽上市的劑型主要為注射劑型，常通過皮下注射和靜脈滴注方式給藥，但藥物在體內的半衰期較短，需要頻繁給藥，因此給患者帶來不便和痛苦，也造成經濟上的負擔。
　　為了延長藥物在給藥部位的作用時間，增加其生

4、物利用度，并降低用藥的次數(shù)，本課題擬以具有良好的生物相容性的天然物質大豆卵磷脂（soya phosphatidyl choline，SPC）和二油酸甘油酯（glycerol dioleate， GDO）為原材料，并添加乙醇以降低體系的黏度，研制出一種具有藥物緩釋作用、遇水可發(fā)生膠凝反應的醋酸奧曲肽液晶前體制劑。
　　本研究通過單因素實驗，考察了乙醇用量以及SPC/GDO的配比對醋酸奧曲肽液晶凝膠前體的性質的影響。通過所形成體系的外

5、觀性能，確定了體系中無水乙醇的用量為15wt％，并通過對體系的成膠能力、通針性、流變學性質等進行考察，初步篩選出SPC和GDO的質量比的范圍在70:30至30:70之間。通過偏光顯微鏡對體系的液晶結構進行了表征，同時結合不同體系的體外釋放性質，對處方進行優(yōu)化，最終確定該體系中SPC/GDO的配比為7:3（wt/wt）。
　　經過處方優(yōu)化得到的醋酸奧曲肽液晶凝膠前體為淡黃色、澄清透明的液體，在貯存條件下，具有良好的流動性和注射性能，

6、經皮下給藥注射到體內后，與體液接觸即可形成凝膠狀的半固體，從而延緩藥物釋放。
　　通過旋轉流變儀測定結果發(fā)現(xiàn)，加水前后該制劑的復數(shù)黏度（η*）值具有顯著差異。在剪切應力為20Pa、頻率為0.1Hz的條件下，加水前制劑的η*值僅為9.86×10-2Pas，而加水相變后其η*值可達到6.22×103Pas，表明該制劑在體內具有較好的粘附性。
　　建立醋酸奧曲肽液晶凝膠前體的質量控制方法，采用 HPLC方法測定制劑中的藥物含量，并

7、對該方法的專屬性、精密度、重復性、回收率等進行考察，經檢驗，該方法專屬性強，且具有較好的精密度和重復性，通過該方法測得的樣品含量符合規(guī)定。
　　影響因素試驗顯示，醋酸奧曲肽液晶凝膠前體受到溫度和光照的影響比較大，因此，應將制劑在避光的條件下冷藏保存。同時，為了避免空氣中的水分對制劑造成的細微影響，可將制劑置于干燥的環(huán)境中保存，使制劑能夠有更好的穩(wěn)定性。
　　本研究通過影響因素實驗和長期穩(wěn)定性實驗，對醋酸奧曲肽液晶凝膠前體的外