九個骨候選基因與骨質(zhì)疏松相關(guān)表型的復(fù)雜關(guān)系檢測.pdf

1、骨質(zhì)疏松癥是嚴重影響人類健康的疾病之一，它是以骨量減少，骨的微觀結(jié)構(gòu)退化為特征，致使骨的脆性增加，并易于發(fā)生骨折的全身性骨骼疾病。低骨密度(BMD)是骨質(zhì)疏松性骨折(OF)的重要危險因子。以前，大多數(shù)的研究以骨密度作為骨質(zhì)疏松性骨折的替代研究表型。骨密度是一種由多基因和環(huán)境因素共同決定的復(fù)雜性狀，它有很強的遺傳決定，其遺傳率高達50％-90％。骨大小(BS)也是一種獨立于BMD的OF風險因子，并也受很強的遺傳決定。本文旨在中國人群中，通

2、過運用傳統(tǒng)的關(guān)聯(lián)分析、傳遞不平衡檢測(TDT)等統(tǒng)計學方法，并通過RFLP、微衛(wèi)星標記和單體型分析，檢測9個重要的骨候選基因與骨質(zhì)疏松相關(guān)表型之間的復(fù)雜決定關(guān)系；并且用基因芯片在高低BMD之間驗證這些基因的RNA差異表達。結(jié)果表明： 1)運用QTDT程序，在由父母以及至少一個年齡在20-45歲的健康女性后代組成的402個中國核心家庭中，發(fā)現(xiàn)了-1997G/T多態(tài)性與骨密度變異之間有顯著的家庭內(nèi)關(guān)聯(lián)(p＜0.05)。由-1997G

3、/T多態(tài)性位點解釋的BMD變異值在髖骨、股骨頸、轉(zhuǎn)子和轉(zhuǎn)子間區(qū)分別是1.6％、2.0％、1.2％和1.3％。 2)在388個核心家庭(包括雙親和至少一個健康的女性子代，總共1220個體)中，同時分析了腰椎和髖部骨密度與COL1A2基因內(nèi)含子1的(GT)n多態(tài)位點、PTHR1基因P3啟動子的(AAAG)n多態(tài)位點之間的群體混層、總的家庭關(guān)聯(lián)、家庭內(nèi)關(guān)聯(lián)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)M(GT)12單體型和轉(zhuǎn)子間區(qū)骨密度間存在顯著的家庭內(nèi)關(guān)聯(lián)(p＜0.0

4、01)。與M(GT)12單體型攜帶者相比，非攜帶者的轉(zhuǎn)子間區(qū)的骨密度平均高出9.53％。(GT)17等位基因與腰椎骨密度(p=0.012)、髖部骨密度(p=0.011)、股骨頸骨密度(p=0.032)、轉(zhuǎn)子骨密度(p=0.023)、以及轉(zhuǎn)子間區(qū)的骨密度(p=0.034)存在提示性的家庭內(nèi)關(guān)聯(lián)。 3)在258個年齡在50-80歲的中國健康男性中，分別分型了COL1A2、BGP、IL-6、AHSG和PTH的MspⅠ、HindⅢ、Bs

5、rBⅠ、SacⅠ和BstBⅠ遺傳標記。結(jié)果表明，經(jīng)多重檢測調(diào)節(jié)后，AHSG基因與腰椎BMD關(guān)聯(lián)(p=0.006)。AHSG基因的1*1和2*2基因型攜帶者比1*2基因型攜帶者分別高～5.1％和～8.1％。對于其他基因沒有發(fā)現(xiàn)顯著的關(guān)聯(lián)和相互作用。 4)在400個核心家庭的1256個個體中，群體混層、總的家庭關(guān)聯(lián)分析、家庭內(nèi)關(guān)聯(lián)分析用來檢測腰椎和髖部的骨大小和身高與ER-α基因的PvuⅡ和XbaⅠ多態(tài)性和COL1A2的MspⅠ和(

6、GT)n標記之間的關(guān)系。發(fā)現(xiàn)弱的家庭內(nèi)關(guān)聯(lián)存在于股骨頸骨大小與COL1A2-MspⅠ(p=0.05)、轉(zhuǎn)子間區(qū)骨大小與ER-α-PX(p=0.04)、身高與COL1A2-(GT)17(p=0.02)以及身高與COL1A2-m(GT)17(p=0.009)。隨后的排列檢測驗證了這些關(guān)聯(lián)結(jié)果。對這些弱的家庭內(nèi)關(guān)聯(lián)結(jié)果，COL1A2-MspⅠ、ER-α-PX、COL1A2-(GT)17、COL1A2-m(GT)17標記解釋的相應(yīng)表型的變異分別

7、為1.50％、1.51％、2.15％和2.43％。 5)在來自400個中國核心家庭、總數(shù)為1256的個體中，用群體混層，總的家庭關(guān)聯(lián)，以及家庭內(nèi)關(guān)聯(lián)分析，檢測了COL1A1、VDR、PTH和PTHR1基因的Eco31Ⅰ、ApaⅠ、BstBⅠ和(AAAG)n標記與骨大小和身高變異之間的關(guān)系。結(jié)果表明沒有發(fā)現(xiàn)這些基因的多態(tài)性與骨大小和身高變異之間的顯著家庭內(nèi)關(guān)聯(lián)。 6)從RNA水平，運用Affymetrix芯片和Affyme