人類胰島淀粉樣多肽20-29片段早期聚集的分子動(dòng)力學(xué)模擬研究.pdf

1、聚集在神經(jīng)細(xì)胞中的蛋白質(zhì)會(huì)導(dǎo)致包括老年癡呆、帕金森癥以及瘋牛病在內(nèi)的超過20種神經(jīng)退行性疾病。引起人們特別關(guān)注的是哪些疾病和哪些特定蛋白質(zhì)有關(guān),這些蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)是怎么樣的?蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)是怎么樣影響器官的功能?目前人們也發(fā)現(xiàn)和淀粉樣疾病無關(guān)的蛋白質(zhì)聚集也可以破壞細(xì)胞的功能。此外早期聚集的纖維前體比成熟的淀粉樣纖維毒性更大,這種區(qū)別可能是由于纖維前體和細(xì)胞膜發(fā)生相互作用而損壞了細(xì)胞的功能。這引起人們對(duì)蛋白質(zhì)早期聚集的關(guān)注,然而即使人們?cè)趯?shí)驗(yàn)

2、上和理論上做了很多努力,能夠了解到的早期聚集的情況還是很少。因此在原子層面上認(rèn)識(shí)蛋白質(zhì)聚集的過程對(duì)人們認(rèn)識(shí)蛋白質(zhì)的功能會(huì)很有幫助。
　　 蛋白質(zhì)的聚集和很多疾病有關(guān),而蛋白質(zhì)聚集的中間態(tài)結(jié)構(gòu)和其形成過程目前還不清楚。因?yàn)榈鞍踪|(zhì)聚集過程很復(fù)雜而且蛋白質(zhì)纖維是不溶于水的,使人們?cè)谠訉用嫔咸綔y(cè)其結(jié)構(gòu)和形成具有一定難度。計(jì)算機(jī)模擬提供了一個(gè)有效的研究方法使得人們可以在納米的空間尺度和納秒至微秒的時(shí)間尺度探測(cè)蛋白質(zhì)聚集初期的過程。

3、>　　 目前人們特別關(guān)注一系列淀粉樣疾病,這種疾病是由于蛋白質(zhì)或多肽沒有正常折疊或折疊后聚集在細(xì)胞組織上。淀粉結(jié)構(gòu)在其著色后生物物理表現(xiàn)一個(gè)共性即高度的β折疊結(jié)構(gòu)。本文用分子動(dòng)力學(xué)模擬方法對(duì)人類胰島淀粉樣多肽20-29片段的早期聚集過程進(jìn)行研究。
　　 人類胰島淀粉樣多肽(hIAPP)是由37個(gè)氨基酸組成的荷爾蒙蛋白,其聚集在胰臟外面的淀粉樣纖維可以導(dǎo)致二型糖尿病。早期人們發(fā)現(xiàn)該蛋白的20-29片段對(duì)淀粉化起關(guān)鍵的作用。用快速

4、傅立葉變換紅外光譜(FTIR)實(shí)驗(yàn)和固態(tài)核磁共振觀測(cè)到該片段淀粉樣的多種結(jié)構(gòu):無纖維核溶液中觀測(cè)到不對(duì)齊的(out-off-register)反平行的β折疊,在有纖維核溶液中觀測(cè)到對(duì)齊的(in-register)平行和反平行的β折疊。為了認(rèn)識(shí)這種多種結(jié)構(gòu)的多樣性,我們用隱含水的簡(jiǎn)化蛋白質(zhì)模型的分子動(dòng)力學(xué)方法對(duì)可溶性的人類胰島淀粉樣多肽20-29片段的平衡態(tài)結(jié)構(gòu)進(jìn)行模擬。
　　 本文做的模擬中先對(duì)人類胰島淀粉樣多肽20-29片段的

5、單體做了四個(gè)模擬,每個(gè)模擬做了200ns,從而對(duì)我們的模擬平衡態(tài)進(jìn)行檢測(cè)和分析。然后對(duì)三聚體進(jìn)行模擬,我們做了12個(gè)模擬共3.2μs,也是先對(duì)我們的模擬結(jié)果的平衡態(tài)進(jìn)行分析,進(jìn)而給出我們模擬中得到的在聚集初期的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和其構(gòu)型的特征,再分析蛋白質(zhì)聚集的相互作用力。
　　 對(duì)于三聚體,模擬中得到的該蛋白的大部分結(jié)構(gòu)是無序結(jié)構(gòu),這和實(shí)驗(yàn)上觀測(cè)到的蛋白質(zhì)在聚集初期有相延遲過程是一致的。而且也發(fā)現(xiàn)疏水片段FGAIL的相互作用在β折疊的