中藥金鐵鎖的系統(tǒng)化學(xué)成分研究.pdf

1、金鐵鎖(Psammosilene tunicoides W. C. Wu et C. Y. Wu)是石竹科(Caryophyllaceace)金鐵鎖屬植物。為中國西南地區(qū)特有植物、民間常用草藥，作為云南白藥的一個重要成分，具有散瘀，消炎，祛風濕，止痛之功效，用于跌打損傷，風濕痹痛，胃寒痛，創(chuàng)傷出血的治療。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明金鐵鎖根中的總皂苷具有鎮(zhèn)痛，抗炎作用，對小鼠的免疫功能也有促進和調(diào)節(jié)作用。雖然前人已對金鐵鎖進行過一些化學(xué)成分和藥理

2、學(xué)研究，然而受制于該植物復(fù)雜的化學(xué)成分，以及分離和結(jié)構(gòu)鑒定的難度，其有效成分和作用機制仍不清楚。因此我們對金鐵鎖開展了系統(tǒng)的化學(xué)成分研究及廣泛的生物活性測試，并對一些有意義的成分進行了結(jié)構(gòu)修飾，以期能夠研究清楚其中的有效成分及作用機制，并得到一些活性較好或結(jié)構(gòu)新穎的化合物。
　　 本論文應(yīng)用多種分離材料和分離技術(shù)對金鐵鎖根的乙醇提取物進行了系統(tǒng)的化學(xué)成分研究，分離得到80個化合物。應(yīng)用化學(xué)及光譜分析方法鑒定了79個化合物的結(jié)構(gòu)，

3、其中共有44個新化合物。化合物類型包括：環(huán)肽 (1～11)，三萜皂苷 (12～29)，咔伯啉生物堿 (30～35)，麥芽酚苷 (36～51)，木脂素 (52～58)，及其他類型化合物等(59～80)。在分離到的化合物中，環(huán)七肽tunicyclin A (1)是首次從植物中分離到的三環(huán)體系環(huán)肽，該化合物所含的diketopyrrolo[1,2-a]pyrazine 片段是環(huán)肽領(lǐng)域全新的結(jié)構(gòu)片段。環(huán)七肽tunicyclin B (4)和tu

4、nicyclin I (10)中都包含一個α,β-脫氫色氨酸殘基，該類氨基酸殘基以前僅在微生物和海綿的次生代謝產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)。首次從該植物中分離到咔伯啉生物堿，麥芽酚苷，木脂素等化合物。
　　 環(huán)七肽tunicyclin E (5)在溶液中以兩種構(gòu)象存在，在晶體狀態(tài)下卻只存在一種構(gòu)象。進一步的結(jié)構(gòu)解析表明溶液中的兩種構(gòu)象是由脯氨酸順式和反式兩種肽鍵造成的。為探究其在溶液中的精確構(gòu)象和順反異構(gòu)化的分子機制，進行了溶液狀態(tài)和晶體狀態(tài)環(huán)肽

5、的構(gòu)象研究，利用計算化學(xué)的方法模擬了tunicyclin E (5)在溶液中兩種構(gòu)象。
　　 運用反轉(zhuǎn)磁化轉(zhuǎn)移技術(shù)對tunicyclin E (5)順反異構(gòu)化的熱力學(xué)和動力學(xué)進行了研究，結(jié)果表明tunicyclin E (5)的快速順反異構(gòu)化是由分子內(nèi)的催化機制和溶劑效應(yīng)共同作用造成的。
　　 對分離到量較大的皂苷tunicosaponin A (12)和tunicosaponin E (16)進行了結(jié)構(gòu)修飾改造，通過對

6、該皂苷中葡萄糖醛酸羧基所連的取代基的修飾改造，總共得到了6個衍生物(TM1-TM6)。通過免疫活性測試，發(fā)現(xiàn)TM1和TM4 具有較高的半數(shù)溶血率值和較好的免疫佐劑活性。并且，對分離到量較大的環(huán)肽tunicyclin E (5)也進行了結(jié)構(gòu)修飾改造，通過加長氨基酸側(cè)鏈的長度，導(dǎo)入羥肟酸基團，得到一系列的含羥肟酸基團的環(huán)肽衍生物，這項工作的合成工作已基本完成，即將進行HDAC 酶抑制劑活性的測試。
　　 在分析環(huán)肽tunicycli

7、n A (1)生源合成途徑的過程中，發(fā)現(xiàn)tunicyclin E (5)可能是tunicyclin A (1)的生源前體。通過化學(xué)反應(yīng)驗證發(fā)現(xiàn)，環(huán)肽tunicyclin A (1)可以由環(huán)肽tunicyclin E (5)經(jīng)過光敏氧化反應(yīng)直接得到?；谠摲磻?yīng)，我們推測了由tunicyclin E生成tunicyclin A 可能的反應(yīng)途徑。
　　 本論文還對所分離到的環(huán)肽進行了抗真菌活性測試，并且發(fā)現(xiàn)tunicyclin D (