間苯三酚口服制劑的研究.pdf

1、研究背景與目的:
　　 平滑肌痙攣所引起的疼痛是臨床上最常見的急癥之一，常見的包括消化系統(tǒng)和膽道功能障礙引起的急性痙攣性疼痛;急性痙攣性尿道、膀胱、腎絞痛;婦科痙攣性疼痛等。
　　 間苯三酚是一種結(jié)構獨特的新型平滑肌解痙藥，其特點是具有親肌性，能直接作用于胃腸道和泌尿生殖道發(fā)生痙攣的平滑肌，對正常平滑肌的影響則較小。
　　 目前該藥在國外已上市品種主要是由法國Laboratoire L.Lafon公司生產(chǎn)的供靜脈

2、注射的注射液和供口服的凍干片。國內(nèi)目前應用較多的主要是注射液和注射用粉針，劑型較為單一，由于結(jié)構的特點，間苯三酚含有三個酚羥基，易氧化，制備成可供口服的制劑有一定難度，所以在國內(nèi)尚無其口服制劑問世。本課題參考已上市的間苯三酚凍干片這一劑型，針對制備其口服劑型存在的困難，確定了對間苯三酚薄膜衣片的研究，通過添加抗氧劑、薄膜包衣的方法，制備了性質(zhì)穩(wěn)定的間苯三酚口服薄膜衣片。此外，對間苯三酚凍干片影響因素進行了前期研究，為國內(nèi)間苯三酚凍干制劑

3、的研制積累數(shù)據(jù)。
　　 研究方法:
　　 1對間苯三酚相關資料進行調(diào)研，研究間苯三酚原料藥的相關理化性質(zhì)，從藥物穩(wěn)定性等方面對該藥進行制劑前研究，更全面了解間苯三酚的相關特性。
　　 2結(jié)合間苯三酚含有三個酚羥基，易氧化的特點，本論文對間苯三酚薄膜衣片這一口服制劑進行了研究，從處方及制備工藝的篩選、質(zhì)量標準的建立、穩(wěn)定性的考察這三個方面進行了重點研究，在處方中加入抗氧劑，采用濕法制粒壓片法，制備素片，并對其素片進

4、行包衣技術處理。采用高效液相色譜法，對其溶出度、含量和有關物質(zhì)進行測定，并對該方法進行了有關方法學驗證。采用質(zhì)量標準下的方法對制備的成品進行影響因素試驗和加速試驗，以產(chǎn)品性狀、溶出度、有關物質(zhì)和含量為評價指標對藥物穩(wěn)定性進行考察。
　　 3對國外間苯三酚凍干片處方及制備工藝相關資料進行調(diào)研，對間苯三酚凍干口服制劑進行了初步研究，以含水量及復溶性為評價指標，對處方及凍干工藝進行控制，從預凍和干燥兩方面對凍干工藝進行探究，對凍干接觸

5、面積及凍干厚度與凍干時間的關系進行了考察，為凍干制劑的深入研究積累了實驗數(shù)據(jù)。
　　 研究結(jié)果:
　　 1、通過間苯三酚處方前研究，對間苯三酚的理化性質(zhì)及原料藥的穩(wěn)定性有了一定了解，該藥易被氧化破壞，酸、堿對該藥也具有一定影響，高溫、高濕和強光照環(huán)境對含量及有關物質(zhì)的測定影響較小。對該藥原料藥的考察，為制劑的研究奠定了一定基礎。
　　 2、完成了間苯三酚薄膜衣片處方的篩選和制備工藝研究，制得的樣品其硬度和外觀均符

6、合該劑型的相關要求。經(jīng)方法學驗證，采用高效液相色譜法對間苯三酚樣品進行溶出度、含量及有關物質(zhì)的測定，該方法準確性高，重現(xiàn)性好。處方篩選時，選用可助溶的輔料，加速了藥物的溶出，溶出度測定結(jié)果表明，樣品的溶出速率較快，能起到快速釋藥的作用。采用濕法制粒壓片法，制得的素片硬度大，有利于包衣的進行，同時也避免儲存過程中出現(xiàn)裂片等現(xiàn)象。對加有抗氧劑的素片進行包衣技術處理，影響因素試驗和加速試驗的考察結(jié)果表明，包衣片減少了間苯三酚與空氣的接觸，提高

7、了藥物的穩(wěn)定性。
　　 3、由于目前國內(nèi)口服凍干制劑的發(fā)展還不太成熟，實驗中對間苯三酚口服凍干制劑進行了初步研究。處方篩選方面，主要對凍干保護劑的選擇進行了一定探討，保證了樣品的外觀及成型性。對凍干制劑性狀和凍干工藝起重要作用的另一影響因素是凍干模具的選擇，實驗從凍干接觸面積和凍干厚度進行了初步研究。在一定限度范圍內(nèi)，增大接觸面積并減小分裝厚度有利于縮短凍干時間。但不同凍干劑型，對凍干模具接觸面積和厚度的選擇不同，凍干工藝也有所

8、不同，在今后研究中，可根據(jù)不同的凍干制劑要求對處方、凍干模具及凍干工藝的參數(shù)設定進行選擇，以保證凍干制劑性狀，縮短凍干時間，優(yōu)化凍干工藝，提高凍干效率。
　　 結(jié)論:
　　 1、本實驗采用加入抗氧劑、進行薄膜包衣的方法，有效地解決了制備間苯三酚口服劑型所面臨的困難，所制得的間苯三酚薄膜衣片是一種性質(zhì)穩(wěn)定、服用方便的間苯三酚口服劑型。
　　 2、對間苯三酚凍干口服制劑凍干影響因素的初步探究結(jié)果可知，處方、凍干工藝的