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文檔簡介
1、近年來,隨著新型納米材料的出現(xiàn)及不斷發(fā)展,一些功能化的納米材料在作為藥物輸送載體方面顯示出極大的優(yōu)勢。在眾多的納米材料中,稀土上轉(zhuǎn)換納米材料的研究及其在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中的應(yīng)用備受矚目。本課題以空心上轉(zhuǎn)換材料和去鐵蛋白(AFn)分別作為藥物載體,構(gòu)建用于癌癥治療的雙藥藥物輸送體系。本文將聚乙烯亞胺(poly(ethylene imine),PEI)共價連接到上轉(zhuǎn)換納米材料表面以改善其生物相容性,并將去鐵蛋白鏈接到上轉(zhuǎn)換材料表面構(gòu)建多功能上轉(zhuǎn)
2、換材料/去鐵蛋白雙載藥體系,從而賦予其靶向輸送藥物的功能;然后將兩種抗腫瘤藥物通過物理包裹的方式分別負(fù)載到上轉(zhuǎn)換材料和去鐵蛋白內(nèi);并研究了雙載藥體系的性質(zhì)及其在腫瘤診療一體化中的應(yīng)用。
本研究首先將抗腫瘤藥物阿霉素(DOX)物理包裹在空心上轉(zhuǎn)換納米材料內(nèi),然后再通過酰胺鍵使載有鹽酸維拉帕米(Vp)的去鐵蛋白連接到上轉(zhuǎn)換材料表面,并修飾上葉酸(FA)靶頭,得到DOX/NaYF4-Vp/AFn-FA載藥復(fù)合物,用于癌癥靶向治療的研
3、究。X-射線衍射、掃描電鏡和透射電鏡的表征結(jié)果顯示,成功合成了六方相的空心上轉(zhuǎn)換材料。FT-IR結(jié)果表明成功制備NaYF4-AFn-FA雙載藥體系。體外釋藥結(jié)果表明該雙載藥體系中 Vp被快速持續(xù)釋放從而抑制P-糖蛋白(P-Gp)的活性,而DOX持續(xù)緩慢釋放,因而更好的發(fā)揮抗腫瘤作用。本文選用人源的乳腺癌細(xì)胞(MCF-7)作為體外抗腫瘤活性評價的模型,考察DOX/NaYF4-Vp/AFn-FA的細(xì)胞毒性及其影響因素,并初步研究了胞內(nèi)攝取實(shí)
4、驗(yàn)。MTT法結(jié)果顯示,葉酸修飾的DOX/NaYF4-Vp/AFn-FA對細(xì)胞的殺傷作用明顯優(yōu)于DOX/NaYF4和Vp/AFn,說明制劑的抗腫瘤作用不但與藥物本身有關(guān),而且與葉酸靶向有關(guān),證明DOX/NaYF4-Vp/AFn-FA雙載藥體系有增強(qiáng)藥物作用的效果; MCF-7攝取實(shí)驗(yàn)中,與 DOX/NaYF4-Vp/AFn相比,DOX/NaYF4-Vp/AFn-FA有更多的細(xì)胞攝入量,表明DOX/NaYF4-Vp/AFn-FA的靶向抗腫瘤
5、作用。
本文采用S180腹水瘤細(xì)胞株,建立荷S180肉瘤小鼠模型用于體內(nèi)抗腫瘤活性評價。藥效學(xué)研究結(jié)果表明,與單獨(dú)原料藥相比,DOX/NaYF4-Vp/AFn-FA具有更好的抗腫瘤效果。本文采用HPLC測定DOX在小鼠血漿中的濃度,研究靶向制劑DOX/NaYF4-Vp/AFn-FA體內(nèi)藥物動力學(xué)特征。結(jié)果表明,與DOX和DOX+Vp對照組相比,靶向制劑具有一定的緩釋作用且消除半衰期和在血液中的滯留時間明顯延長,提高生物利用度。
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