膠原及明膠復(fù)合水凝膠的制備、結(jié)構(gòu)及性能研究.pdf

1、高分子水凝膠材料具有良好的親水性、溶脹性，較好的生物相容性和負(fù)載的藥物不易失活等優(yōu)良特性。通過(guò)選擇合適的復(fù)合組分或結(jié)構(gòu)制備的復(fù)合水凝膠，可以改善其生物相容性、力學(xué)性能、穩(wěn)定性及性能可調(diào)性。加上膠原及明膠良好的可生物降解性和低免疫原性、促凝血作用等優(yōu)點(diǎn)，使膠原和明膠成為組建高分子水凝膠的重要原料之一，在醫(yī)用骨替代材料、醫(yī)學(xué)美容、藥物緩釋、醫(yī)用敷料等組織工程領(lǐng)域具有巨大的應(yīng)用潛力。但是，膠原和明膠也存在自身的缺點(diǎn)，作為單一原料或不對(duì)其進(jìn)行改

2、性修飾直接制備醫(yī)用水凝膠材料時(shí)，往往不能滿足應(yīng)用的需要。將膠原或明膠與其他材料結(jié)合起來(lái)制備復(fù)合型水凝膠，或?qū)δz原和明膠進(jìn)行修飾改性，合理利用其優(yōu)點(diǎn)、規(guī)避其缺點(diǎn)，對(duì)拓展膠原和明膠在組織工程領(lǐng)域的應(yīng)用十分重要。本研究主要內(nèi)容包括：
　?、乓院Ｔ逅徕c（SA）、提取的Ⅰ型膠原蛋白（Col）和經(jīng)過(guò)氧化處理的微纖化纖維素（OMFC）為主要原料，利用膠原分子上氨基與氧化微纖化纖維素分子上醛基的席夫堿反應(yīng)和海藻酸鈉羧基與 Ca2+的靜電作用，制備

3、出 OMFC/SA/Col復(fù)合水凝膠。研究了所提取膠原蛋白的性質(zhì)，測(cè)定了氧化微纖化纖維素的氧化度，確定了關(guān)鍵的影響因素。研究發(fā)現(xiàn)，所提取的膠原蛋白具有I型膠原蛋白的基本結(jié)構(gòu)，且保持完整的三股螺旋結(jié)構(gòu)，具有清晰的α、β及γ組分；制備的微纖化纖維素呈三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，且纖維的平均尺寸為幾十微米，直徑為50納米左右。氧化后的微纖化纖維素網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)更加明顯，尺寸更為均一；氧化微纖化纖維素的加入可以進(jìn)一步改善復(fù)合水凝膠的力學(xué)性能，且氧化微纖化纖維素加入

4、量越多，復(fù)合水凝膠的強(qiáng)度越大。復(fù)合水凝膠在20％應(yīng)變下最高壓縮應(yīng)力可達(dá)0.45MPa，能夠滿足軟骨淺表層對(duì)強(qiáng)度的要求，且其應(yīng)變可達(dá)90%以上，表現(xiàn)出良好的韌性；復(fù)合水凝膠具有良好的親水性，且氧化微纖化纖維素含量的不同對(duì)復(fù)合水凝膠的親水性能影響不大；結(jié)合傅立葉變換紅外光譜（FT-IR）和掃描電鏡（SEM）的研究表明，氧化的微纖化纖維素和膠原之間發(fā)生了席夫堿反應(yīng)，加入氧化微纖化纖維素制備的復(fù)合水凝膠孔洞更加細(xì)小密集。
　?、评煤Ｔ逅?/p>

5、鈉在氯化鈣溶液中可形成交聯(lián)的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，明膠（Gel）可被戊二醛溶液交聯(lián)的原理，采用一步和兩步滴制法制備出SA/Gel復(fù)合凝膠微粒。利用掃描電鏡（SEM）、傅立葉變換紅外光譜（FT-IR）等表征方法比較了一步法和兩步法制備的復(fù)合凝膠微粒。模擬人工胃液和人工腸液環(huán)境對(duì)兩種微粒進(jìn)行了溶脹實(shí)驗(yàn)。以水楊酸為模型藥物，研究了載藥SA/Gel復(fù)合凝膠微粒的載藥率和藥物釋放行為。通過(guò)動(dòng)力學(xué)模型擬合實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，分析了釋放藥物的機(jī)理。結(jié)果顯示，SA/Gel復(fù)

6、合凝膠微粒具有IPN互穿聚合物網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，并且對(duì)藥物水楊酸進(jìn)行了包覆。藥物和基材之間沒(méi)有化學(xué)鍵的相互作用，且一步法制備的凝膠微粒比兩步法具有更大的交聯(lián)程度、更高的載藥量和更好的藥物緩釋效果。一步法凝膠微粒中水楊酸的釋藥規(guī)律更符合Ritger-Peppas釋放模型。藥物在初期突釋后，按照Fick擴(kuò)散機(jī)制從所制備的載藥復(fù)合凝膠微粒中釋放出來(lái)。復(fù)合凝膠微粒具有pH敏感的特性，即在酸性的胃環(huán)境中溶脹度和溶脹速度受到很大的抑制，藥效可以得到保護(hù)，在

7、小腸的弱堿性環(huán)境中溶脹度和溶脹速度有較大的增加，藥物將得到充分的釋放，適合于遇酸易失活的口服劑型藥物的應(yīng)用。
　?、墙Y(jié)合聚乙烯醇（PVA）和明膠（Gel）在生物醫(yī)學(xué)材料應(yīng)用方面的優(yōu)點(diǎn)，采用冷凍—解凍法制備了PVA/Gel復(fù)合水凝膠，研究了其微觀結(jié)構(gòu)和力學(xué)性能，分析了其熱降解行為和紅外特性，分別在模擬胃液和正常人血液pH條件下研究了其溶脹行為，并以水楊酸為藥物模型研究了復(fù)合水凝膠的藥物釋放過(guò)程。結(jié)果顯示，該復(fù)合水凝膠具有多孔狀結(jié)構(gòu)，

8、且孔洞豐富，柔韌度高，有一定的力學(xué)強(qiáng)度，有藥物控制釋放功效，可用作醫(yī)用敷料。其溶脹速率和平衡溶脹度隨明膠含量的增加呈升高的趨勢(shì)。PVA/Gel復(fù)合水凝膠對(duì)溫度和pH具有一定的敏感性。在相同溫度條件下，復(fù)合水凝膠在pH=7.4緩沖液中，比其在pH=1.0的緩沖液中，表現(xiàn)出更快的溶脹速率，更高的平衡溶脹度；在相同pH緩沖液中，復(fù)合水凝膠在37℃條件下，比其在27℃條件下，也表現(xiàn)出更快的溶脹速率和更高的平衡溶脹度。復(fù)合水凝膠中明膠的含量影響水

9、分子在其中的擴(kuò)散機(jī)制，小分子的擴(kuò)散速率與大分子鏈段的松弛速率相當(dāng)。復(fù)合水凝膠表現(xiàn)出較好的藥物緩釋性能。相同條件下，隨明膠含量的增加，復(fù)合水凝膠表現(xiàn)出更快的溶脹速率和更高的平衡溶脹度，其藥物釋放速率也略有增加，復(fù)合水凝膠本身結(jié)構(gòu)對(duì)其溶脹和緩釋的影響更大。復(fù)合水凝膠在不同pH環(huán)境中的藥物緩釋性能相似，在pH=7.4的緩沖液中表現(xiàn)出更快的釋放速率。
　?、纫约谆┧狒麨樵希瑢?duì)明膠進(jìn)行改性修飾，在明膠分子上引入雙鍵，以接枝明膠溶液為大

10、分子單體前驅(qū)體溶液，以2，2-二乙氧基苯乙酮為光引發(fā)劑，經(jīng)紫外照射制備光交聯(lián)型水凝膠。探討了甲基丙烯酸酐用量對(duì)水凝膠性能的影響。利用熱分析（TG、DSC）、傅立葉變換紅外光譜（FT-IR）、掃描電鏡（SEM）等測(cè)試手段研究了水凝膠的化學(xué)結(jié)構(gòu)和形貌特征，分析了水凝膠的交聯(lián)度。研究結(jié)果顯示，接枝明膠大分子前驅(qū)體溶液在紫外光照射下5-8min即發(fā)生交聯(lián)，形成凝膠。SEM照片顯示，水凝膠內(nèi)部孔洞豐富，加入2mL甲基丙烯酸酐時(shí)，凝膠的多孔結(jié)構(gòu)排序