C-11,4＂-氨基甲酸酯克拉霉素衍生物的設(shè)計、合成與抗菌活性研究.pdf

1、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素具有抗菌譜廣、生物利用度高、不良反應(yīng)小等優(yōu)點，在治療感染性疾病方面起著不可替代的作用。然而，由于它的濫用，耐藥菌增多，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的效用大幅度降低。為了解決耐藥問題，科學(xué)家們對大環(huán)內(nèi)酯的母核進行大量的修飾，研發(fā)了很多活性優(yōu)良的大環(huán)內(nèi)酯類衍生物。
　　研究發(fā)現(xiàn):大環(huán)內(nèi)酯的抗菌機制是與細菌核糖體50S亞基上的肽酰轉(zhuǎn)移酶中心的肽釋放通道結(jié)合，抑制蛋白質(zhì)的合成，發(fā)揮抗菌作用。細菌對大環(huán)內(nèi)酯產(chǎn)生耐藥性的主要機制是由erm

2、基因編碼的甲基化轉(zhuǎn)移酶對細菌核糖體進行甲基化和mef基因誘導(dǎo)的藥物外排。
　　通過對大環(huán)內(nèi)酯4"位連接氨基甲酸酯得到的衍生物CP-544372,對C-11,12位羥基修飾得到的泰利霉素均通過與細菌核糖體作用，表現(xiàn)出優(yōu)良的體外抗菌活性。鑒于以上的研究成果，我們選取具有優(yōu)良抗菌活性的克拉霉素為母核，在其C-4"位連接氨基甲酸酯側(cè)鏈的同時C-10，11位脫水，形成了A系列化合物;另外，在4"和11位同時連接一系列的氨基甲酸酯側(cè)鏈，形成了

3、B系列化合物。通過改變側(cè)鏈的長度以及側(cè)鏈末端取代基來考察多位點聯(lián)合修飾對抗菌活性的影響。
　　通過對化合物合成路線、分離等方法的探索及優(yōu)化，使操作簡便，反應(yīng)條件溫和，收率高。共合成了30個化合物，并對產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)進行MS和1H NMR確證。通過采用二倍遞減濃度稀釋法，我們測定了化合物對4種敏感菌和5種耐藥菌的體外抗菌活性，結(jié)果如下:
　　目標化合物均能很好地抑制敏感型化膿性鏈球菌，最小抑菌濃度范圍為0.25～0.002μg/m

4、L，活性最好的是A1,B1和B12,其MIC值低于0.002μg/mL。對于敏感的金黃色葡萄球菌，化合物的MIC值范圍為1～4μg/mL，略弱于對照藥物。對于銅綠假單胞菌，大部分化合物活性較弱，只有A3、A9和B1的MIC值能達到32μg/mL?；衔飳τ趀rmB型耐藥的肺炎鏈球菌的抗菌活性很好，如A1、A3、A6和B1、B3、B6、B11、B15的MIC值達到0.5μg/mL，活性優(yōu)于對照藥物256倍。對于mefA型耐藥的肺炎鏈球菌，

5、活性最好的是A15,抗菌能力是克拉霉素的64倍。對于ermB+mefA型耐藥肺炎鏈球菌，A4、A7、A8和B7、B9的MIC值達到0.25μg/mL，活性是對照藥物的64倍?；衔锞荒芎芎玫匾种颇退幍幕撔枣溓蚓獴1的MIC值達到8μg/mL。令人失望的是，化合物對敏感型大腸桿菌和對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌，抗菌活性均不好?？傮w而言，大部分化合物都表現(xiàn)出了良好的抗菌活性，A系列活性略高于B系列。
　　總結(jié)構(gòu)效關(guān)系如下:相對于