聚乙二醇—聚乳酸-β-環(huán)糊精的合成及其作為藥物載體的性能研究.pdf

1、多肽和蛋白質(zhì)類藥物多數(shù)是親水性大分子藥物，在體內(nèi)對強酸敏感且易被酶降解，存留時間太短，不易透過腸粘膜，生物利用度低，常需反復(fù)給藥，給患者造成精神痛苦和經(jīng)濟負擔(dān)。因此，開展多肽、蛋白類生物大分子藥物緩釋制劑的研究具有非常重要的意義。阿霉素(DOX)具有很好的抗癌活性，然而其細胞毒性很高，應(yīng)用受到限制。因此研究納米粒子作為DOX的藥物載體同樣具有非常重要的意義。
　　我們分別使用線型聚乙二醇(MPEG8K，Mn=8，000)、四臂聚乙

2、二醇(4armPEG，Mn=10000&20000)為大分子引發(fā)劑，用辛酸亞錫(Sn-oct)為催化劑，用熔融聚合的方法合成了一系列不同分子量和不同臂數(shù)的聚乙二醇-聚乳酸共聚物(MPEG-PLA&4armPEG-PLA)，進一步將PEG-PLA末端羥基羧基化生成PEG-PLA-COOH。用對甲基苯磺酰氯與β-環(huán)糊精反應(yīng)將環(huán)糊精6位羥基活化并使之與乙二胺反應(yīng)生成乙二胺環(huán)糊精(CDen)。最后將CDen與PEG-PLA-COOH偶聯(lián)合成PE

3、G-PLA-β-CD。對所合成的共聚物使用傅利葉紅外光譜(FT-IR)、核磁共振(NMR)、凝膠滲透色譜(GPC)、示差掃描量熱(DSC)等進行表征。用非水滴定法測定PEG-PLA-COOH末端羧基取代率。將所合成的PEG-PLA和PEG-PLA-β-CD溶于二氯甲烷/氯仿中，取一定量的牛血清白蛋白(BSA)水溶液滴入到高分子的有機溶液中，用超聲的方法將其乳化，構(gòu)建反相膠束。用動態(tài)光散射(DLS)測定反相膠束的粒徑(200nm-300n

4、m)，用掃描電子顯微鏡(SEM)驗證反相膠束的形態(tài)。通過比較反相膠束在氘代氯仿中的核磁共振氫譜和高分子在DMSO-d6中的的核磁共振氫譜，證實了反相膠束具有親水內(nèi)核和疏水外殼的核-殼結(jié)構(gòu)。通過反相膠束對BSA包封率的測定發(fā)現(xiàn)，PEG-PLA-β-CD反相膠束對BSA的包封率和載藥量遠遠高于PEG-PLA。以雙蒸水為釋放介質(zhì)，研究了高分子組成、結(jié)構(gòu)和環(huán)糊精等因素對BSA釋放的影響。隨后，將BSA進一步轉(zhuǎn)移到生物相容的油酸乙酯中。最后測量釋

5、放七天的水相中BSA和用作對照的BSA溶液的圓二色譜，證實從反相膠束釋放出來的BSA保持完整的二級結(jié)構(gòu)。
　　運用透析法使上述合成的高分子自組裝成膠束并包載抗癌藥物阿霉素(DOX)。用DLS研究了包載DOX的膠束和空白膠束的粒徑，闡述了高分子組成、結(jié)構(gòu)對膠束粒徑的影響。釋放實驗證明，在pH為7的緩沖溶液中DOX幾乎不釋放，在pH為4的緩沖溶液中膠束對DOX的釋放速度平緩。由于癌細胞的pH值低于正常細胞，因此該方法在抗癌藥物的控制釋