用于腫瘤治療的不同形貌的聚醚-聚酯膠束的研究.pdf

1、納米載體在體內循環(huán)中的迅速清除目前仍是腫瘤治療中面臨的一大挑戰(zhàn)。受到自然界中一些具有不對稱形貌的病毒和細菌病原體對特異性的細胞具有很強的感染能力，尤其是一些桿狀病毒如革蘭氏陰性菌沙門菌和革蘭氏陽性菌李斯特菌能夠進入哺乳動物細胞中的啟發(fā)，考慮將納米載體制備成類似于細菌病原體的形貌，從而能夠更好的應用于藥物傳遞領域。
　　在本論文中，我們通過在mPEG-CL41聚醚-聚酯共聚物膠束制備過程中，加入一系列不同濃度的鹽溶液，制備出不同形貌

2、的膠束，通過原子力顯微鏡AFM、透射電鏡TEM和激光共聚焦顯微鏡CLSM等對其形貌進行表征。選擇類似桿狀細菌病原體結構的兩種不同長度的棒狀膠束:短棒狀SR和長棒狀LR，并以球形形貌的膠束S作對照，用納米激光粒度儀DLS考察其在0.9％生理鹽水中隨時間變化的穩(wěn)定性。在所考察的120h內，三種形貌的膠束的平均粒徑和粒徑分布均沒有明顯變化，說明其穩(wěn)定性很好。選用抗癌藥物阿霉素作為藥物模型，長棒狀膠束的載藥量達到8.4％，短棒狀和球形依次為7.

3、3％和4.5％。體外模擬藥物釋放結果顯示，在酸性條件下，棒狀膠束能夠實現藥物快速穩(wěn)定的釋放。
　　然后，對三種不同形貌的載藥膠束進行系列體外生物學評價，結果表明:聚醚-聚酯載體材料具有良好的生物相容性;三種不同形貌的載藥膠束均能抑制腫瘤細胞HeLa/HepG2的增殖，并能誘導細胞發(fā)生凋亡，以短棒狀載藥膠束組的抑制效果最佳;在細胞的吞噬研究中，發(fā)現棒狀膠束相比球形膠束更容易被我們所研究的兩種腫瘤細胞HeLa/HepG2所攝取，并且從

4、TEM超薄切片中發(fā)現膠束通過內在化方式進入細胞后形貌仍然保持完整，說明細胞內在化過程對膠束的形貌不會產生影響;考察細胞對不同形貌膠束的內在化機理發(fā)現:(1)同一種形貌的膠束在不同種類的細胞中，其內在化方式不完全相同;(2)同一種細胞中，不同形貌的膠束的內在化方式也不盡相同;(3)細胞對同一種形貌的膠束的內在化方式并不是唯一的，膠束進入細胞可能是多種內在化方式協同作用的結果。
　　最后，在Balb/c小鼠皮下建立小鼠肝癌細胞H22腫

5、瘤模型，通過尾靜脈注射三種不同形貌的載藥膠束，進行體內實驗:藥物血液清除曲線和藥代動力學參數表明長棒狀的載藥膠束顯著延長了藥物在血液中的循環(huán)時間;藥物體內分布顯示，長棒狀膠束顯著增加藥物在腫瘤部位的富集量，減少在正常組織的聚集濃度;另外，考察21天治療期內小鼠體重、腫瘤體積和腫瘤重量變化來研究體內抗腫瘤效果，均發(fā)現:長棒狀載藥膠束組具有最高的安全性及最佳的抗腫瘤效果。TUNEL組織學染色分析也表明，該組的腫瘤細胞凋亡特征最明顯，凋亡率也