多功能性納米載藥系統(tǒng)的研究.pdf

1、納米粒子載藥系統(tǒng)在降低小分子藥物的毒害作用、延長(zhǎng)藥物的體內(nèi)循環(huán)時(shí)間、實(shí)現(xiàn)藥物的控釋和緩釋、以及藥物的靶向遞送等方面具有明顯的優(yōu)勢(shì)，成為近年來(lái)的研究熱點(diǎn)。本文中研究了幾種不同類型的載藥體系，在合成方法、藥物負(fù)載、體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)等方面進(jìn)行了詳細(xì)的探討。
　　嗎啉基介導(dǎo)和pH響應(yīng)進(jìn)入細(xì)胞的聚合物膠束載藥體系
　　納米粒子表面攜帶正電荷、負(fù)電荷或疏水基團(tuán)時(shí)，其表面易吸附蛋白質(zhì)，粒子進(jìn)入血液循環(huán)系統(tǒng)后很快被體內(nèi)的免疫系統(tǒng)(RES)清除。

2、通過(guò)在納米粒子表面包覆一層電中性親水性的聚合物（如聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮等），降低納米粒子與蛋白質(zhì)的作用，從而延長(zhǎng)其在血液循環(huán)中的滯留時(shí)間，但與此同時(shí)也會(huì)降低粒子與細(xì)胞膜之間的作用，削弱粒子的細(xì)胞通透率。一般細(xì)胞膜表面帶凈負(fù)電荷，粒子表面帶正電荷的納米載藥系統(tǒng)易進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。但表面帶正電荷的粒子在血液中極易被清除，具有很強(qiáng)的細(xì)胞毒性，而且表面帶正電荷的粒子既易進(jìn)入癌細(xì)胞，也易進(jìn)入正常細(xì)胞，沒(méi)有細(xì)胞選擇性。因此選擇表面含有pH響應(yīng)性和親水

3、性基團(tuán)的聚合物膠束作為納米遞送系統(tǒng)，既可避免粒子在血液循環(huán)中被RES識(shí)別的風(fēng)險(xiǎn)，也可以提高粒子在腫瘤組織部位的細(xì)胞選擇性。
　　本文中設(shè)計(jì)合成了表面具有pH響應(yīng)性電荷轉(zhuǎn)換基團(tuán)的聚合物膠束。膠束表面含有親水性以及pH響應(yīng)性的嗎啉基團(tuán)，通過(guò)嗎啉基團(tuán)的質(zhì)子化/去質(zhì)子化實(shí)現(xiàn)粒子表面電荷轉(zhuǎn)換，有利于膠束的體內(nèi)運(yùn)輸以及癌細(xì)胞組織部位的靶向識(shí)別;殼層為聚乙二醇，增加了粒子的生物相容性和水溶性，避免粒子被網(wǎng)狀內(nèi)皮組織清除;核區(qū)為生物相容性以及可降

4、解的聚乳酸，可以實(shí)現(xiàn)對(duì)疏水性藥物的負(fù)載和釋放。
　　此種膠束體系粒徑分布很窄，能在生理環(huán)境中穩(wěn)定分散，且具有良好的生物相容性和pH響應(yīng)性。在生理環(huán)境中(pH7.4)，納米粒子表面為親水性和生物相容性的，有利于粒子的體內(nèi)運(yùn)輸;在腫瘤組織部位的微酸性環(huán)境下(pH6.8～7.2)，由于嗎啉基團(tuán)質(zhì)子化，粒子表面帶正電，有利于載體和帶負(fù)電荷的細(xì)胞膜結(jié)合，加速粒子經(jīng)過(guò)細(xì)胞的內(nèi)吞作用進(jìn)入細(xì)胞的過(guò)程。具有pH響應(yīng)性和胞內(nèi)GSH響應(yīng)性藥物釋放的聚合

5、物載藥膠束體系
　　二硫鍵交聯(lián)的交聯(lián)型膠束具有合成條件溫和、可實(shí)現(xiàn)藥物的原位包載、生理pH環(huán)境穩(wěn)定以及還原性響應(yīng)等優(yōu)點(diǎn)。谷胱甘肽GSH作為人體主要的一種還原性物質(zhì)，在人體內(nèi)各部位含量差異明顯，如血液中GSH約為0.5～10μM，在細(xì)胞內(nèi)的細(xì)胞質(zhì)中GSH濃度為毫摩爾級(jí)，癌細(xì)胞中GSH的濃度更高，是正常細(xì)胞的4倍左右。
　　利用雙硫鍵交聯(lián)膠束的優(yōu)點(diǎn)以及體內(nèi)GSH濃度的差異，本文設(shè)計(jì)合成了具有pH響應(yīng)性和GSH響應(yīng)性的聚合物載藥膠

6、束體系。首先核區(qū)交聯(lián)結(jié)構(gòu)提高了膠束體系的穩(wěn)定性，有利于粒子的體內(nèi)血液循環(huán);其次膠束通過(guò)疏水作用和離子作用的協(xié)同效應(yīng)負(fù)載藥物，具有很高的藥物負(fù)載量;最后負(fù)載藥物的體外釋放具有pH響應(yīng)性和細(xì)胞內(nèi)GSH響應(yīng)性，實(shí)現(xiàn)對(duì)負(fù)載藥物的緩釋和控釋。
　　具有多層核殼結(jié)構(gòu)和pH響應(yīng)性的聚合物/Fe3O4磁性納米載體
　　磁性氧化鐵納米材料具有靈敏的磁響應(yīng)性、低毒性、無(wú)免疫原性、可隨代謝排出體外等特點(diǎn)，而且合成工藝簡(jiǎn)單、價(jià)格低廉，因此越來(lái)越受到

7、人們的重視。
　　本文設(shè)計(jì)合成了一系列高分子聚合物包覆的具有多層核殼結(jié)構(gòu)的磁性氧化鐵納米粒子，核區(qū)為超順磁性的Fe3O4磁性納米粒子，殼層為具有特殊功能的嵌段聚合物。此種粒子(1)通過(guò)聚合物聚甲基丙烯酸甘油酯(PGMA)的1，2-二羥基結(jié)構(gòu)與Fe原子之間的多齒螯合作用達(dá)到穩(wěn)定Fe3O4納米粒子的目的;(2)聚合物中含有帶電荷（正電荷或負(fù)電荷）并具有疏水性以及鏈段可調(diào)控等特性的鏈段，可通過(guò)疏水作用和配位作用負(fù)載藥物;(3)含有親水性