蛋白質(zhì)柔性對(duì)接中計(jì)算技術(shù)研究.pdf

1、蛋白質(zhì)復(fù)合物在生物體內(nèi)起到信號(hào)傳導(dǎo)、物質(zhì)輸送等很多生理功能。由于蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)決定其功能,故通過(guò)計(jì)算手段預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)可以幫助在實(shí)驗(yàn)結(jié)構(gòu)未知的情況下對(duì)其功能的理解。但目前復(fù)合物結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)仍是一項(xiàng)艱巨的任務(wù)。由于蛋白質(zhì)在復(fù)合過(guò)程中常發(fā)生局部結(jié)構(gòu)變化,所以預(yù)測(cè)復(fù)合物結(jié)構(gòu)時(shí)柔性處理就變得異常困難。本文研究一個(gè)柔性區(qū)域識(shí)別問(wèn)題以及應(yīng)用圖概率模型到柔性對(duì)接問(wèn)題中。
　　本文首先研究了GPCR結(jié)構(gòu)中柔性區(qū)域的識(shí)別問(wèn)題,因?yàn)镚PCR在制藥領(lǐng)域中

2、占有極其重要的地位?？缒ぢ菪Y(jié)構(gòu)是GPCR非常顯著的特征之一,然而螺旋結(jié)構(gòu)往往存在柔性形變。這些柔性形變會(huì)導(dǎo)致GPCR結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)精度不高,那么對(duì)螺旋柔性形變識(shí)別預(yù)測(cè)至關(guān)重要。本文根據(jù)螺旋序列相似度矩陣進(jìn)行聚類,用連續(xù)型von Mises概率分布來(lái)對(duì)每個(gè)類中柔性形變角度集建模。訓(xùn)練后的概率模型只需十五次采樣,就有采樣結(jié)果接近天然螺旋的形變角度,能夠很好的幫助螺旋的柔性識(shí)別預(yù)測(cè)。提高柔性形變識(shí)別預(yù)測(cè)精度,能夠幫助GPCR結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)和對(duì)接過(guò)程中的

3、柔性處理。其次在蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)對(duì)接協(xié)議Rosetta Dock基礎(chǔ)上加入了骨架柔性運(yùn)動(dòng)來(lái)加大采樣空間以提高對(duì)接精度。要提高復(fù)合物的預(yù)測(cè)精度,不僅要提高柔性對(duì)接的采樣能力,還要提升能量打分函數(shù)對(duì)對(duì)接結(jié)果的挑選能力。由于大量柔性的引入導(dǎo)致對(duì)接結(jié)果采樣空間變大而使得能量分布寬度加大,給能量函數(shù)提出了更大的挑戰(zhàn)。本文采用概率模型matrix Bingham-von Mises-Fisher對(duì)殘基交互圖建模,后使用該概率模型回歸對(duì)候選結(jié)構(gòu)進(jìn)行概率