新型系列3β-羥基孕甾雙烯酮芳香族甲酸酯的合成與表征.pdf

1、以薯蕷皂素為原料，合成了甾體藥物重要中間體妊娠雙烯醇酮醋酸酯16-DPA，經(jīng)兩條路線分別考慮利用具有相同取代基但不同取代位置的苯甲酸為底物，合成了兩個(gè)系列新型3β-羥基孕甾雙烯酮芳香族甲酸酯化合物，這些化合物有望在5-還原酶抑制劑的研究、抗雄性激素活性以及降脂和抗氧化活性方面有很大研究前景，對(duì)生物活性的篩選研究也具有一定的潛在價(jià)值。利用1H-NMR，13C-NMR，IR和MS，LC-MS及元素分析對(duì)第一系列甾體化合物進(jìn)行了結(jié)構(gòu)表征，并對(duì)

2、其中一新化合物3β-(p-甲氧基苯甲酸酯基)-4，16-孕甾雙烯-6，20-二酮進(jìn)行X射線單晶衍射后表明:甾體骨架結(jié)構(gòu)中A，B，C，D四個(gè)環(huán)分別為半椅式，扭曲椅式，扭曲椅式和扭曲信封式構(gòu)造，晶體結(jié)構(gòu)中分子間以范德華間距相互堆積;利用1H-NMR，13C-NMR，IR對(duì)第二系列甾體化合物進(jìn)行了結(jié)構(gòu)表征。本論文主要包含以下幾個(gè)方面的研究?jī)?nèi)容:
　　 1.以廉價(jià)易得的薯蕷皂素為起始原料經(jīng)開(kāi)環(huán)，氧化合成妊娠雙烯醇酮醋酸酯16-DPA，并

3、在反應(yīng)溫度，反應(yīng)時(shí)間，摩爾比方面對(duì)合成工藝條件進(jìn)行了探索;發(fā)現(xiàn)薯蕷皂素經(jīng)F環(huán)開(kāi)環(huán)后處理得到假薯蕷皂苷元時(shí)，反應(yīng)液充分冷卻倒入冰水并不斷攪拌，可以很大程度上改變所得固體的黏度，同時(shí)E環(huán)氧化得到16-DPA時(shí)反應(yīng)時(shí)間5h，反應(yīng)物摩爾比1∶1，反應(yīng)溫度10～15℃可相對(duì)提高反應(yīng)收率。
　　 2.分別以兩條合成路線對(duì)妊娠雙烯醇酮醋酸酯16-DPA進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，分別得到兩個(gè)系列C3位含有酯基側(cè)鏈的16-DPA衍生物-3β-羥基孕甾雙烯酮芳

4、香族甲酸酯，以供進(jìn)行生物活性篩選.
　　 第一系列衍生物:16-DPA經(jīng)C5-雙鍵環(huán)氧化，開(kāi)環(huán)，消除，水解，酯化一系列反應(yīng)得到C3-酯基側(cè)鏈-C5，C6-α，β-不飽和酮-16-DPA衍生物-3β-羥基-4，16-孕甾雙烯-6，20-二酮芳香族甲酸酯。
　　 在C5-雙鍵環(huán)氧化過(guò)程中，我們嘗試了兩種方法H2O2/HCOOH體系和m-CPBA/CHCl3體系下的環(huán)氧化，發(fā)現(xiàn)m-CPBA/CHCl3體系具有操作方便，產(chǎn)物結(jié)構(gòu)

5、單一，產(chǎn)率高的特點(diǎn)。消除反應(yīng)中，對(duì)溶劑吡啶進(jìn)行無(wú)水處理，能得到較好的收率。水解反應(yīng)后處理中采用萃取方法比直接過(guò)濾法收率較高。酯化反應(yīng)是一個(gè)親核取代反應(yīng)，原料中羰基碳的正電性越大，其周圍的空間位阻越小，越有利于反應(yīng)的進(jìn)行;從酯化產(chǎn)物收率來(lái)看，含有供電子基團(tuán)或位阻較小的鄰呋喃甲酸酯和對(duì)甲氧基苯甲酸酯收率較高分別達(dá)到77％和71％，而取代基較多，具有吸電子效應(yīng)的3，5-二硝基苯甲酸酯產(chǎn)率相對(duì)較低(45％)。
　　 第二系列衍生物:16

6、-DPA經(jīng)兩種方法，分別在氫氧化鈉甲醇體系和氫氧化鉀叔丁醇體系下使C3位水解為羥基，再經(jīng)酯化得到一系列C3-酯基側(cè)鏈-16-DPA衍生物-3β-羥基-5，16-孕甾雙烯-20-酮芳香族甲酸酯。
　　 兩種水解條件相比，氫氧化鈉甲醇體系下水解反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)，收率高，這與水解反應(yīng)機(jī)理相一致，KOH強(qiáng)堿條件下加強(qiáng)了親核試劑的進(jìn)攻能力，但t-BuOH的位阻效應(yīng)降低了反應(yīng)的收率。
　　 3.系列衍生物的譜圖分析和結(jié)構(gòu)確證.以薯蕷皂素為