廣義估計(jì)方程與多目標(biāo)遺傳算法在緩控釋制劑處方優(yōu)化中的研究.pdf

1、隨著藥學(xué)技術(shù)的日新月異,制藥研究進(jìn)入了創(chuàng)新時(shí)代,新型的給藥系統(tǒng),如緩控釋制劑越來(lái)越受人們的青睞,緩控釋制劑可以有效減緩藥物“峰-谷現(xiàn)象”,保持平穩(wěn)持久的有效血濃度,治療作用持久,給藥次數(shù)減少,方便用藥。然而,在制藥研究過(guò)程中要涉及到設(shè)計(jì)、建模和優(yōu)化的問(wèn)題。由于影響的因素通常不止一個(gè),所以設(shè)計(jì)的方案也是多因素的,目前較常用的有析因設(shè)計(jì)、正交設(shè)計(jì)、均勻設(shè)計(jì)、中心復(fù)合設(shè)計(jì)、混料設(shè)計(jì)等；在構(gòu)建模型的過(guò)程中目前常用的方法有多重線性回歸模型、二次型

2、回歸模型及高階回歸模型等,但這些模型都要求數(shù)據(jù)具有獨(dú)立性。緩控釋制劑是重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù),常以累積釋放度作為評(píng)價(jià)指標(biāo),測(cè)量不同時(shí)點(diǎn)的累積釋放度,以此來(lái)進(jìn)行處方工藝篩選,其不同時(shí)點(diǎn)的數(shù)據(jù)具有高度相關(guān)性,因此傳統(tǒng)建模方法不能揭示其內(nèi)在的特點(diǎn),有時(shí)還會(huì)得到錯(cuò)誤的結(jié)論；在緩控釋制劑處方優(yōu)化過(guò)程中,其不同時(shí)點(diǎn)累積釋放度是一個(gè)多目標(biāo)條件優(yōu)化的問(wèn)題,傳統(tǒng)的多目標(biāo)優(yōu)化方法直接法、最速下降法等存在著極大的主觀性；目前較常用的綜合評(píng)分法是將各個(gè)目標(biāo)加權(quán),從而將多

3、目標(biāo)問(wèn)題轉(zhuǎn)換為單目標(biāo)問(wèn)題,再采用比較成熟的單目標(biāo)優(yōu)化算法進(jìn)行優(yōu)化。但它們有明顯的缺點(diǎn),如轉(zhuǎn)換成單目標(biāo)優(yōu)化后每次計(jì)算只能產(chǎn)生一個(gè)解,而權(quán)重系數(shù)往往也無(wú)法確定。
　　 廣義估計(jì)方程(genrealized estimating equatlons,GEE)是用于分析非獨(dú)立數(shù)據(jù)的一種統(tǒng)計(jì)分析方法,可以處理重復(fù)測(cè)量資料、整群抽樣資料等,目前主要用在臨床醫(yī)學(xué)、流行病學(xué)調(diào)查、衛(wèi)生服務(wù),生物醫(yī)學(xué)的研究中,但在緩控釋制劑領(lǐng)域的應(yīng)用尚未見(jiàn)報(bào)道。<

4、br>　　 遺傳算法(Genetic Algorithm,GA)是一類借鑒生物界的進(jìn)化規(guī)律演化而來(lái)的隨機(jī)化搜索方法。多目標(biāo)遺傳算法能夠通過(guò)對(duì)各個(gè)子目標(biāo)進(jìn)行折衷處理,為決策者提供一組可選擇的、非受控的、最佳解決方案集。改進(jìn)的非劣分類遺傳算法(NSGA-II)是一個(gè)比較新穎的多目標(biāo)遺傳算法,目前國(guó)外大量的應(yīng)用于多目標(biāo)優(yōu)化問(wèn)題中,取得了卓越的成果。但在緩控釋制劑的多目標(biāo)優(yōu)化中應(yīng)用有限。
　　 本課題將廣義估計(jì)方程與多目標(biāo)遺傳算法用于

5、緩控釋制劑的處方優(yōu)化,在廣義估計(jì)方程建模的基礎(chǔ)上,用多目標(biāo)遺傳算法尋找處方的最優(yōu)組合。主要從以下三個(gè)方面對(duì)課題進(jìn)行闡述和探討：
　　 第一部分廣義估計(jì)方程概念、原理。廣義估計(jì)方程是在廣義線性模型和縱向數(shù)據(jù)準(zhǔn)似然估計(jì)的基礎(chǔ)上發(fā)展起來(lái)的一種擬似然估計(jì)方法,可用于非獨(dú)立重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)分析。主要涉及到廣義線性模型的基本結(jié)構(gòu)和連接函數(shù),廣義估計(jì)方程的計(jì)算步驟,作業(yè)相關(guān)矩陣的類型等原理。
　　 第二部分基于遺傳算法的多目標(biāo)優(yōu)化。介紹了

6、多目標(biāo)優(yōu)化的概念,Pareto解的概念,遺傳算法的基本原理,重點(diǎn)介紹了NSGA-II算法的原理。
　　 第三部分基于廣義估計(jì)方程與多目標(biāo)遺傳算法在緩控釋制劑處方優(yōu)化中的實(shí)例應(yīng)用。針對(duì)三種不同動(dòng)力學(xué)模型的緩控釋制劑文獻(xiàn)資料進(jìn)行建模和優(yōu)化。
　　 零級(jí)動(dòng)力學(xué)模型,利用醋氯芬酸控釋片最佳工藝的研究資料,分別用廣義線性模型和可交換相關(guān)、自相關(guān)及無(wú)結(jié)構(gòu)相關(guān)三種相關(guān)結(jié)構(gòu)的廣義估計(jì)方程建模,結(jié)果顯示可交換相關(guān)結(jié)構(gòu)的均方誤差(MSE)和

7、平均絕對(duì)誤差(MAD)最小,分別為8.8036和2.3649,模型擬合效果較好,因此采用可交換相關(guān)結(jié)構(gòu)的廣義估計(jì)方程建模。利用NSGA-II對(duì)模型進(jìn)行多目標(biāo)尋優(yōu)：低分子量聚氧乙烯210.2mg、氯化鈉28.9mg、聚乙二醇4.4g.包衣增重7.2％；此條件下得到Q2為9.96％,Q6為44.74％,Q12達(dá)到92.05％,搜索得到結(jié)果更接近最佳釋放目標(biāo)。
　　 一級(jí)動(dòng)力學(xué)模型,利用格列齊特緩釋片最佳工藝的研究資料,分別用廣義線性

8、模型和可交換相關(guān)、自相關(guān)及無(wú)結(jié)構(gòu)相關(guān)三種相關(guān)結(jié)構(gòu)的廣義估計(jì)方程建模,結(jié)果顯示可交換相關(guān)結(jié)構(gòu)的均方誤差(MSE)和平均絕對(duì)誤差(MAD)最小,分別為6.4354和2.0829,模型擬合效果較好,因此采用可交換相關(guān)結(jié)構(gòu)的廣義估計(jì)方程建模。利用NSGA-Ⅱ?qū)δＰ瓦M(jìn)行多目標(biāo)尋優(yōu)：HPMC'lOOcps24.59mg、HPMC4000cps17.74mg、海藻酸鈉7.34mg;此條件下得到Q2為16.5％,Q6為56.8％,Q12達(dá)到85.g％,

9、搜索得到結(jié)果更接近最佳釋放目標(biāo)。
　　 Higuchi動(dòng)力學(xué)模型,利用酮洛芬緩釋片最佳工藝的研究資料,分別用廣義線性模型和可交換相關(guān)、自相關(guān)及無(wú)結(jié)構(gòu)相關(guān)三種相關(guān)結(jié)構(gòu)的廣義估計(jì)方程建模,結(jié)果顯示可交換相關(guān)結(jié)構(gòu)的均方誤差(MSE)和平均絕對(duì)誤差(MAD)最小,分別為2.6501和11.6378,模型擬合效果較好,因此采用可交換相關(guān)結(jié)構(gòu)的廣義估計(jì)方程建模。利用NSGA-Ⅱ?qū)δＰ瓦M(jìn)行多目標(biāo)尋優(yōu)：羥丙甲纖維素28.53g、乳糖29.57g