聚乳酸納米粒子載藥系統(tǒng)的構建及其體外藥物釋放行為研究.pdf

1、近年來，基于納米技術的藥物輸送方法引起了科學界和企業(yè)界的極大關注和興趣，納米粒子已成為一種新型的具有巨大應用前景的藥物或基因的載體，有眾多證據表明它有可能把藥物定向地輸送到器官、組織或細胞，這將為惡性腫瘤、心腦血管疾病，神經系統(tǒng)疾病的治療提供新的解決方案。作為藥物載體的納米粒子，其粒徑一般在10～1000nm之間，某些納米粒子可以通過毛細管滲透穿越生理屏障，使藥物在體內靶位累積，改變藥物在體內的分布，降低藥物的毒副作用，同時提高藥物的治

2、療效率。納米粒子的種類很多，包括聚合物納米粒子、陶瓷納米粒子、金屬納米粒子、脂質體、樹枝狀大分子、碳納米管和富勒烯等。 硫酸慶大霉素具有廣譜抗菌活性、耐高溫和不易引起過敏反應等特點，是防止骨術后感染和治療急慢性骨髓炎的有效藥物之一。慢性骨髓炎的病程長，易反復發(fā)作，病灶內存在死腔、死骨及瘢痕組織，缺乏血液供應，因而在常規(guī)給藥條件下藥力難于到達，常有細菌殘留。近年來局部用藥越來越受到重視，該方法在局部組織維持較高的藥物濃度，而且可避

3、免抗生素毒副作用。聚乳酸具有良好的生物可降解性和生物相容性，其降解終產物是H<,2>O和CO<,2>，中間產物乳酸也是體內正常的糖代謝產物，不會在重要器官聚集，已被廣泛應用于組織再生和藥物控釋載體等許多方面。將包覆硫酸慶大霉素的聚乳酸納米粒子復合到用于骨修復或者骨缺損填充的生物材料中，可以控制藥物的釋放速度，在一定時間內維持患部的藥物濃度，達到持續(xù)給藥治療的效果，為治療骨髓炎提供了一種新思路。 蛋白質和多肽類藥物多屬親水性大分子

4、，常以多聚體形式存在，很難通過胃腸道粘膜的上皮細胞層。由于首過效應，傳統(tǒng)的口服給藥會使其在胃腸道發(fā)生變性和降解，因而生物利用度低。臨床上常采用注射給藥途徑，如注射用溶液或凍干粉針劑，但是由于此類藥物生物半衰期短，臨床應用時常需要重復注射給藥，加重了患者身體、心理和經濟負擔。為了減少給藥次數，提高患者用藥順應性，近年來，蛋白質和多肽藥物的注射用緩控釋系統(tǒng)的研究得到越來越多的關注。 本論文分別選擇硫酸慶大霉素和牛血清白蛋白作為模型藥

5、物，以聚乳酸為載體，采用復乳化制備包覆硫酸慶大霉素的聚乳酸納米粒子(GS-PLA-NPs)和包覆牛血清白蛋白的聚乳酸納米粒子(BSA-PLA-NPs)，通過掃描電鏡、動態(tài)光散射對納米粒子的形態(tài)和尺寸分布進行了表征，利用正交實驗設計優(yōu)化了納米粒子的制備工藝參數，同時，比較系統(tǒng)地研究了兩種納米粒子的藥物釋放行為。為構建以聚乳酸納米粒子為載體的抗菌素藥物和蛋白質及多肽藥物傳遞系統(tǒng)奠定了一定的技術基礎。本論文研究結果表明： 1．由正交實

6、驗設計結果可知，PLA溶液的濃度與PLA的分子量是影響GS-PLA-NPs粒徑分布均一性的關鍵因素，油水相之比會明顯影響載藥粒子的藥物釋放性能。優(yōu)選的制備參數組合應為：PLA溶液濃度為3％，PLA分子量為5萬．PVA溶液濃度為1.5％，表面活性劑的濃度為2％，油水相之比為1：3。 2．采用優(yōu)化條件制備的包覆硫酸慶大霉素的聚乳酸納米粒子的平均直徑為277.2nm，包封率為10.9％，在電鏡下觀察，納米粒子為表面光滑的圓球形，形態(tài)規(guī)

7、則完整。GS-PLA-NPs能持續(xù)釋放28天，釋放大致可分為初期的快速釋放階段和后期的緩慢釋藥階段。采用優(yōu)化的條件制備的GS-PLA-NPs的體外釋藥曲線經Higuchi方程擬合為Q=21.557t<'1/2>-1.6338(R<'2>=0.9935)。 3．采用優(yōu)化條件制備的包覆牛血清白蛋白的聚乳酸納米粒子的平均直徑為361.5nm，包封率為49.7％，在電鏡下觀察，納米粒子為表面光滑的圓球形，形態(tài)規(guī)則完整。BSA-PLA-N