聚乳酸納米粒子載藥系統(tǒng)的構(gòu)建及其體外藥物釋放行為研究.pdf

1、近年來，基于納米技術(shù)的藥物輸送方法引起了科學(xué)界和企業(yè)界的極大關(guān)注和興趣，納米粒子已成為一種新型的具有巨大應(yīng)用前景的藥物或基因的載體，有眾多證據(jù)表明它有可能把藥物定向地輸送到器官、組織或細(xì)胞，這將為惡性腫瘤、心腦血管疾病，神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療提供新的解決方案。作為藥物載體的納米粒子，其粒徑一般在10～1000nm之間，某些納米粒子可以通過毛細(xì)管滲透穿越生理屏障，使藥物在體內(nèi)靶位累積，改變藥物在體內(nèi)的分布，降低藥物的毒副作用，同時(shí)提高藥物的治

2、療效率。納米粒子的種類很多，包括聚合物納米粒子、陶瓷納米粒子、金屬納米粒子、脂質(zhì)體、樹枝狀大分子、碳納米管和富勒烯等。 硫酸慶大霉素具有廣譜抗菌活性、耐高溫和不易引起過敏反應(yīng)等特點(diǎn)，是防止骨術(shù)后感染和治療急慢性骨髓炎的有效藥物之一。慢性骨髓炎的病程長(zhǎng)，易反復(fù)發(fā)作，病灶內(nèi)存在死腔、死骨及瘢痕組織，缺乏血液供應(yīng)，因而在常規(guī)給藥條件下藥力難于到達(dá)，常有細(xì)菌殘留。近年來局部用藥越來越受到重視，該方法在局部組織維持較高的藥物濃度，而且可避

3、免抗生素毒副作用。聚乳酸具有良好的生物可降解性和生物相容性，其降解終產(chǎn)物是H<,2>O和CO<,2>，中間產(chǎn)物乳酸也是體內(nèi)正常的糖代謝產(chǎn)物，不會(huì)在重要器官聚集，已被廣泛應(yīng)用于組織再生和藥物控釋載體等許多方面。將包覆硫酸慶大霉素的聚乳酸納米粒子復(fù)合到用于骨修復(fù)或者骨缺損填充的生物材料中，可以控制藥物的釋放速度，在一定時(shí)間內(nèi)維持患部的藥物濃度，達(dá)到持續(xù)給藥治療的效果，為治療骨髓炎提供了一種新思路。 蛋白質(zhì)和多肽類藥物多屬親水性大分子

4、，常以多聚體形式存在，很難通過胃腸道粘膜的上皮細(xì)胞層。由于首過效應(yīng)，傳統(tǒng)的口服給藥會(huì)使其在胃腸道發(fā)生變性和降解，因而生物利用度低。臨床上常采用注射給藥途徑，如注射用溶液或凍干粉針劑，但是由于此類藥物生物半衰期短，臨床應(yīng)用時(shí)常需要重復(fù)注射給藥，加重了患者身體、心理和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。為了減少給藥次數(shù)，提高患者用藥順應(yīng)性，近年來，蛋白質(zhì)和多肽藥物的注射用緩控釋系統(tǒng)的研究得到越來越多的關(guān)注。 本論文分別選擇硫酸慶大霉素和牛血清白蛋白作為模型藥

5、物，以聚乳酸為載體，采用復(fù)乳化制備包覆硫酸慶大霉素的聚乳酸納米粒子(GS-PLA-NPs)和包覆牛血清白蛋白的聚乳酸納米粒子(BSA-PLA-NPs)，通過掃描電鏡、動(dòng)態(tài)光散射對(duì)納米粒子的形態(tài)和尺寸分布進(jìn)行了表征，利用正交實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)優(yōu)化了納米粒子的制備工藝參數(shù)，同時(shí)，比較系統(tǒng)地研究了兩種納米粒子的藥物釋放行為。為構(gòu)建以聚乳酸納米粒子為載體的抗菌素藥物和蛋白質(zhì)及多肽藥物傳遞系統(tǒng)奠定了一定的技術(shù)基礎(chǔ)。本論文研究結(jié)果表明： 1．由正交實(shí)

6、驗(yàn)設(shè)計(jì)結(jié)果可知，PLA溶液的濃度與PLA的分子量是影響GS-PLA-NPs粒徑分布均一性的關(guān)鍵因素，油水相之比會(huì)明顯影響載藥粒子的藥物釋放性能。優(yōu)選的制備參數(shù)組合應(yīng)為：PLA溶液濃度為3％，PLA分子量為5萬．PVA溶液濃度為1.5％，表面活性劑的濃度為2％，油水相之比為1：3。 2．采用優(yōu)化條件制備的包覆硫酸慶大霉素的聚乳酸納米粒子的平均直徑為277.2nm，包封率為10.9％，在電鏡下觀察，納米粒子為表面光滑的圓球形，形態(tài)規(guī)

7、則完整。GS-PLA-NPs能持續(xù)釋放28天，釋放大致可分為初期的快速釋放階段和后期的緩慢釋藥階段。采用優(yōu)化的條件制備的GS-PLA-NPs的體外釋藥曲線經(jīng)Higuchi方程擬合為Q=21.557t<'1/2>-1.6338(R<'2>=0.9935)。 3．采用優(yōu)化條件制備的包覆牛血清白蛋白的聚乳酸納米粒子的平均直徑為361.5nm，包封率為49.7％，在電鏡下觀察，納米粒子為表面光滑的圓球形，形態(tài)規(guī)則完整。BSA-PLA-N