Design, Synthesis, and Anti-Tumor Evaluation of Benzopyrone Matrine Derivatives.pdf

1、目的：以天然產(chǎn)物苦參堿為先導(dǎo)化合物，尋找具有更強(qiáng)抗癌活性的類天然產(chǎn)物苦參堿衍生物。同時，也期望發(fā)現(xiàn)新型的活性類天然產(chǎn)物化合物，為先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)提供新的分子實體。
　　方法：由于苦參堿的相關(guān)作用靶標(biāo)及構(gòu)效關(guān)系并不明確，使現(xiàn)有的結(jié)構(gòu)修飾研究存在較大的盲目性。因此，為了減少盲目性，本論文結(jié)合天然產(chǎn)物雜合和優(yōu)勢結(jié)構(gòu)設(shè)計思想，設(shè)想將天然的優(yōu)勢結(jié)構(gòu)與天然產(chǎn)物進(jìn)行雜合，以改善母體天然產(chǎn)物的活性或產(chǎn)生新的活性類天然產(chǎn)物化合物。本研究中，通過化學(xué)

2、合成方法，分別將天然優(yōu)勢結(jié)構(gòu)色原酮和香豆素與苦參堿進(jìn)行雜合，可得到苯并-γ-吡喃酮系列和苯并-α-吡喃酮系列苦參堿衍生物。前者通過對苦參堿進(jìn)行14位的鄰羥基苯甲?；?，進(jìn)一步在多聚磷酸酯的作用下，與15位羰基環(huán)合而制備；后者則通過對苦參堿內(nèi)酰胺環(huán)水解開環(huán)、胺基的叔丁氧羰基保護(hù)、羧基的鄰甲酰苯酯化、分子內(nèi)的羥醛縮合及仲胺保護(hù)基的脫除制備。運用MTT法對這些化合物的抗癌活性進(jìn)行了評估。
　　結(jié)果：本論文共設(shè)計，合成了40個，兩個系列全

3、新的苯并吡喃酮型苦參堿衍生物即苯并-α-吡喃酮系列（BMC和MC系列）和苯并-γ-吡喃酮系列（CH系列）衍生物。各個目標(biāo)產(chǎn)物及相關(guān)中間產(chǎn)物均通過質(zhì)譜、一維或二維的核磁共振技術(shù)確證結(jié)構(gòu)。運用MTT法對所合成的化合物進(jìn)行了初步的體外抗肝癌細(xì)胞HepG2及肝癌多藥耐藥細(xì)胞株HepG2/ADM活性評價。在HepG2細(xì)胞株上，50μM劑量時，CH1、CH12、CH15、CH18、CH21、BMC5、BMC6、BMC11、MC1、MC2、MC-7活

4、性強(qiáng)度優(yōu)于苦參堿和氧化苦參堿。其中，BMC11、MC7、CH15的細(xì)胞存活率小于50%；其它化合物表現(xiàn)了與苦參堿相當(dāng)?shù)幕钚?。在HepG2/ADM細(xì)胞株上，50μM劑量時，CH3、CH11、CH12、BMC9、BMC10、BMC11、MC2、MC5、MC7細(xì)胞存活率小于60%，其中CH11、BMC11、MC7細(xì)胞存活率分別為31%、27%、24%；而苦參堿和氧化苦參堿細(xì)胞存活率為95%左右。
　　結(jié)論：本論文成功合成了兩類新異的優(yōu)勢

5、結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)的類天然產(chǎn)物苦參堿衍生物。這些化合物均展現(xiàn)了與苦參堿相當(dāng)或改善的抗肝癌活性，部分化合物的活性改善明顯。而且優(yōu)勢結(jié)構(gòu)上的取代基對活性具有顯著影響，說明化合物的優(yōu)勢結(jié)構(gòu)部分在藥物和靶標(biāo)作用中發(fā)揮著重要作用。從一定程度上說明本論文采取的設(shè)計策略在改善苦參堿活性和發(fā)現(xiàn)新的活性類天然產(chǎn)物化合物或類天然藥物先導(dǎo)化合物方面的可行性和有效性。同時，這種可以稱作為基于優(yōu)勢結(jié)構(gòu)的天然產(chǎn)物雜合設(shè)計策略在天然先導(dǎo)化合物結(jié)構(gòu)優(yōu)化和先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)中的應(yīng)用