血管緊張素Ⅱ受體不同亞型對心力衰竭大鼠心電穩(wěn)定性及心室肌細胞鉀通道電流的調(diào)節(jié)作用.pdf

1、在心力衰竭患者死亡原因中，心臟性猝死(suddencardiacdeath，SCD)可達50％，大多為室性心動過速或心室顫動所致。分子生物學的進展，已基本明確心肌重構(gòu)是心力衰竭發(fā)生、發(fā)展的分子機制之一，尤其在心肌梗死后。神經(jīng)內(nèi)分泌長期激活是心肌重構(gòu)的基本原因。其中，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(rennin-angiotensin-aldosteronesystem，RAAS)的激活是促進心力衰竭發(fā)生和發(fā)展的重要機制。心室肌的結(jié)構(gòu)重構(gòu)與

2、電重構(gòu)使心力衰竭的心電穩(wěn)定性降低，易發(fā)生惡性室性心律失常。心力衰竭病人及動物模型的心室肌電重構(gòu)已被廣泛研究，無論何種原因?qū)е碌男牧λソ撸湫氖壹〖毎l(fā)現(xiàn)標志性的有效不應期(effectiverefractoryperiod，ERP)及動作電位時程(actionpotentialduration，APD)延長。目前認為鉀離子通道電流的變化導致心力衰竭心室肌細胞復極異常是心臟性猝死的重要機制。如何糾治異常的心室肌電重構(gòu)成為SCD防治中尚待

3、解決的課題。而血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ1型受體阻滯劑在循證醫(yī)學研究中表現(xiàn)出降低心力衰竭患者SCD的效應開啟了人們對血管緊張素Ⅱ(angiotensinⅡ，AngⅡ)及其受體在心力衰竭電生理作用方面的關注。AngⅡ及其受體對心電生理的直接效應也成為心力衰竭電重構(gòu)研究中的熱點。越來越多的證據(jù)表明AngⅡ可以直接調(diào)控離子通道，改變心臟的電生理特性，產(chǎn)生致心律失常效應，并可觸發(fā)SCD。盡管AngⅡ在正常心室肌的電生理研究有諸多報道，

4、但心力衰竭時循環(huán)及心臟局部AngⅡ水平增高，心室血管緊張素Ⅱ受體不同亞型的表達也發(fā)生了變化，此時，這種變化的電生理意義、心肌細胞血管緊張素Ⅱ受體不同亞型介導的電生理特點、以及心肌細胞血管緊張素Ⅱ受體不同亞型對鉀離子通道的調(diào)控尚不清楚，需要進一步研究。 研究目的 1.采用大鼠心肌梗死后心力衰竭模型，對左心室非梗死區(qū)血管緊張素Ⅱ受體不同亞型的表達進行研究，可以提供重要的分子生物學基礎，有助于闡釋受體表達變化的心電生理效應。

5、 2.觀察血管緊張素Ⅱ受體不同亞型阻滯劑、血管緊張素-(1-7)對心力衰竭大鼠心室有效不應期及心室顫動閾值的影響，闡明不同血管緊張素Ⅱ受體亞型所介導的效應，為心力衰竭中血管緊張素Ⅱ電生理作用機制提供重要的補充，并為臨床拮抗血管緊張素Ⅱ的心力衰竭治療措施(包括應用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ1型受體阻滯劑)提供電生理理論依據(jù)。 3.采用膜片鉗技術(shù)，研究血管緊張素Ⅱ、血管緊張素-(1-7)對心力衰竭大鼠心室肌細胞Ito

6、、Ik的作用。利用血管緊張素Ⅱ受體不同亞型阻滯劑，闡明血管緊張素Ⅱ受體不同亞型對心力衰竭心室肌細胞Ito、Ik的調(diào)節(jié)效應，進一步明確血管緊張素Ⅱ、血管緊張素-(1-7)對心力衰竭心電生理的作用機制，而且為調(diào)節(jié)鉀離子通道功能達到改善心力衰竭的心電穩(wěn)定性提供重要的理論依據(jù)。 第1章.心肌梗死后心力衰竭大鼠心室血管緊張素Ⅱ受體不同亞型的表達在心血管系統(tǒng)中，主要存在血管緊張素Ⅱ1型受體(angiotensinⅡtype1receptor

7、，AT1-R)和血管緊張素Ⅱ2型受體(angiotensinⅡtype2receptor，AT2-R)。目前研究認為，血管緊張素Ⅱ受體的表達變化影響著心力衰竭心室的結(jié)構(gòu)重構(gòu)，而結(jié)構(gòu)重構(gòu)為心律失常提供基礎，與電重構(gòu)密切相關。不僅如此，心室肌細胞的血管緊張素Ⅱ受體還介導了AngⅡ的電生理效應。因此，基于本課題選擇的心肌梗死后心力衰竭模型的心電生理研究時間，明確此時左心室非梗死區(qū)血管緊張素Ⅱ受體不同亞型的表達，為研究血管緊張素Ⅱ受體不同亞型介

8、導的心電生理作用提供重要的分子生物學基礎。 采用大鼠心肌梗死后心力衰竭模型，結(jié)合流式細胞技術(shù)，對左心室非梗死區(qū)血管緊張素Ⅱ受體不同亞型的表達進行研究，可以提供重要的分子生物學基礎，有助于闡釋受體表達變化的心電生理效應。 心肌梗死后心力衰竭大鼠左心室非梗死區(qū)AT1-R表達降低，AT2-R表達升高，AT1-R/AT2-R比值降低。 第2章.血管緊張素Ⅱ受體不同亞型阻滯劑、血管緊張素-(1-7)對心力衰竭大鼠心室有效不

9、應期及心室顫動閾值的影響在心力衰竭的發(fā)生、發(fā)展中，患者循環(huán)及心室局部AngⅡ增高，是導致心電生理失穩(wěn)態(tài)與心臟性猝死的重要機制之一。但目前，對AngⅡ在心力衰竭中致室性心律失常的介導機制和血管緊張素Ⅱ受體不同亞型所介導的電生理效應尚缺乏了解。 本研究旨在觀察血管緊張素Ⅱ受體不同亞型阻滯劑、Ang-(1-7)對心力衰竭大鼠心室有效不應期及心室顫動閾值的影響，闡明血管緊張素Ⅱ受體不同亞型所介導的效應，為心力衰竭中AngⅡ電生理作用機制

10、提供重要的補充，并為臨床拮抗AngⅡ的心力衰竭治療措施提供電生理理論依據(jù)。 心力衰竭大鼠左心室非梗死區(qū)VERP延長，VFT降低。血管緊張素Ⅱ1型受體阻滯劑、血管緊張素-(1-7)可提高心力衰竭大鼠VFT，縮短左心室非梗死區(qū)VERP，改善心力衰竭電重構(gòu)。而血管緊張素Ⅱ2型受體阻滯劑進一步降低心力衰竭大鼠VFT，進一步延長左心室非梗死區(qū)VERP，惡化心力衰竭心電生理失穩(wěn)態(tài)。 第3章.血管緊張素Ⅱ受體不同亞型對心力衰竭大鼠心室

11、肌細胞鉀離子通道電流的調(diào)節(jié)作用目前研究認為心力衰竭時，心室肌瞬時外向鉀電流(Ito)、心室肌延遲整流鉀電流(Ik)的下調(diào)是心力衰竭的電重構(gòu)特點之一。目前，血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)、血管緊張素-(1-7)(Ang-(1-7))通過血管緊張素Ⅱ受體不同亞型調(diào)控心室肌上述兩種鉀通道電流的研究資料大多來自于正常動物，對心力衰竭心室肌細胞鉀通道電流的調(diào)節(jié)作用尚罕見研究報道。 采用膜片鉗技術(shù)，研究AngⅡ、Ang-(1-7)對心力衰竭大鼠心

12、室肌細胞Ito、Ik的作用效應。利用血管緊張素Ⅱ受體不同亞型阻滯劑，闡明血管緊張素Ⅱ受體不同亞型對心力衰竭心室肌細胞Ito、Ik的調(diào)節(jié)作用，進一步明確AngⅡ、Ang-(1-7)對心力衰竭心電生理的作用機制，而且為調(diào)節(jié)鉀離子通道功能達到改善心力衰竭的心電穩(wěn)定性提供重要的理論依據(jù)。 結(jié)論 1.1心肌梗死后心力衰竭大鼠左心室非梗死區(qū)AT1-R下調(diào)，AT2-R上調(diào)，AT1-R/AT2-R比值降低。 2.血管緊張素Ⅱ1型

13、受體阻滯劑可改善心力衰竭大鼠心電穩(wěn)定性，提高VFT，提示心力衰竭大鼠心室AT1-R介導了AngⅡ不良的電生理效應，促進心力衰竭心室電重構(gòu)。血管緊張素Ⅱ2型受體阻滯劑降低心力衰竭大鼠心電穩(wěn)定性，降低VFT，提示心力衰竭大鼠心室AT2-R的激動可能改善心力衰竭心室電重構(gòu)，有利于維持心電穩(wěn)定性。 3.血管緊張素Ⅱ受體不同亞型對心力衰竭大鼠心室肌細胞鉀通道電流Ito、Ik具有調(diào)節(jié)作用，激動AT1-R進一步降低心力衰竭心室肌細胞Ito、I