關于尼群地平固體分散體的研究.pdf

1、提高難溶性藥物的溶出速度和體內吸收率,一直是現(xiàn)代藥劑學研究領域中的重要任務。本文以極難溶性藥物尼群地平作為模型藥物,分別采用雙螺桿擠出法、混和熔融法和脈動燃燒干燥系統(tǒng)制備了固體分散體,以期提高尼群地平的溶出速度,并考察了不同的制備方法和載體材料對固體分散體各種理化性質的影響,探討了固體分散體的形成以及藥物溶出得到改善的機理。
　　 以線型高分子HPMCP和具有交聯(lián)結構的Carbopol為載體,使用雙螺桿擠出機制備了尼群地平固體分

2、散體。粉末X射線衍射和DSC分析結果表明,尼群地平.HPMCP固體分散體中,藥物以無定形存在;而尼群地平-Carbopol的固體分散體中,藥物以微晶狀態(tài)存在。傅里葉變換紅外光譜(FT-IR)圖譜結果表明,經過雙螺桿擠出機的加熱/加壓/捏合/擠出作用,尼群地平與HPMCP形成了分子間相互作用；而FT-IR和固體核磁共振的結果表明尼群地平與Carbopol之間并未形成分子間相互作用。以HPMCP為載體時,藥物的溶出速度并沒有得到提高,反而明

3、顯降低。而尼群地平-Carbopol固體分散體的溶出速度明顯提高,且Carbopol的含量越小,藥物溶出度反而增大。使用雙螺桿擠出機為制備固體分散體裝置時,Carbopol比HPMCP更能有效地提高尼群地平的溶出性,高分子的種類、性質以及在固體分散體中的比例成為影響溶出速度的重要因素。
　　 以納米二氧化硅Aerosil和超細多孔二氧化硅Sylysia為載體,用混合熔融法制備了尼群地平固體分散體,粉末X射線衍射和DSC分析結果表

4、明,固體分散體中的藥物轉變?yōu)闊o定形,而且載體的種類、性質(如一次粒子徑、比表面積等)對于藥物形成無定形并無影響。FT-IR光譜結果表明,固體分散體中尼群地平的仲氨基與載體二氧化硅(Aerosil和Sylysia)表面的硅醇基之間可能存在分子間氫鍵作用。通過混合熔融加熱作用,藥物借助于氫鍵作用吸附于載體表面或者細孔中,形成無定形。與尼群地平原藥相比,固體分散體的比表面積和水分吸附量明顯增大,說明Aerosil和Sylysia都能提高藥物的

5、分散度,改善其潤濕性。納米二氧化硅Aerosil和多孔二氧化硅粒子Sylysia都能顯著地提高藥物的溶出速度,且溶出過程中出現(xiàn)了過飽和現(xiàn)象。載體Aerosil的性質(一次粒子大小、比表面積、分散性等)成為影響藥物溶出的主要因素,比表面積越大,載體分散性越差,過飽和濃度反而降低。而多孔二氧化硅Sylysia的細孔大小以及比表面積大小對藥物溶出的影響不大。以納米二氧化硅Aerosil為載體時,藥物過飽和濃度要高于以多孔Sylysia為載體的

6、固體分散體。穩(wěn)定性實驗結果表明,納米二氧化硅Aerosil對于藥物的無定形具有較好的穩(wěn)定作用。
　　 以高分子載體PVP、PVA以及具有極大比表面積的二氧化硅粒子Aerosil和Sylysia為載體,使用脈動燃燒干燥系統(tǒng)制備了尼群地平的固體分散體。以水混懸液制備固體分散體時,Aerosil為載體的樣品藥物的溶出速度最快。以Aerosil為載體,換用Tween80混懸溶液制備固體分散體時,隨著Tween80溶液濃度的增加,藥物結晶

7、度降低。Tween80水溶液的濃度為5％時,粉末X射線衍射和DSC分析結果顯示藥物已經轉變?yōu)闊o定形,而且FT-IR結果表明,尼群地平分子的仲氨基和納米二氧化硅Aerosil200粒子表面的硅醇基可能發(fā)生了分子間相互作用,這種相互作用不受Tween80的影響。Tween80混懸液制備的尼群地平-Aerosil固體分散體,藥物的溶出明顯高于物理混合物和水混懸液制成的固體分散體,且出現(xiàn)了過飽和現(xiàn)象。其中5％Tween80溶液制備的固體分散體過