關(guān)于尼群地平固體分散體的研究.pdf

1、提高難溶性藥物的溶出速度和體內(nèi)吸收率,一直是現(xiàn)代藥劑學(xué)研究領(lǐng)域中的重要任務(wù)。本文以極難溶性藥物尼群地平作為模型藥物,分別采用雙螺桿擠出法、混和熔融法和脈動燃燒干燥系統(tǒng)制備了固體分散體,以期提高尼群地平的溶出速度,并考察了不同的制備方法和載體材料對固體分散體各種理化性質(zhì)的影響,探討了固體分散體的形成以及藥物溶出得到改善的機理。
　　 以線型高分子HPMCP和具有交聯(lián)結(jié)構(gòu)的Carbopol為載體,使用雙螺桿擠出機制備了尼群地平固體分

2、散體。粉末X射線衍射和DSC分析結(jié)果表明,尼群地平.HPMCP固體分散體中,藥物以無定形存在;而尼群地平-Carbopol的固體分散體中,藥物以微晶狀態(tài)存在。傅里葉變換紅外光譜(FT-IR)圖譜結(jié)果表明,經(jīng)過雙螺桿擠出機的加熱/加壓/捏合/擠出作用,尼群地平與HPMCP形成了分子間相互作用；而FT-IR和固體核磁共振的結(jié)果表明尼群地平與Carbopol之間并未形成分子間相互作用。以HPMCP為載體時,藥物的溶出速度并沒有得到提高,反而明

3、顯降低。而尼群地平-Carbopol固體分散體的溶出速度明顯提高,且Carbopol的含量越小,藥物溶出度反而增大。使用雙螺桿擠出機為制備固體分散體裝置時,Carbopol比HPMCP更能有效地提高尼群地平的溶出性,高分子的種類、性質(zhì)以及在固體分散體中的比例成為影響溶出速度的重要因素。
　　 以納米二氧化硅Aerosil和超細(xì)多孔二氧化硅Sylysia為載體,用混合熔融法制備了尼群地平固體分散體,粉末X射線衍射和DSC分析結(jié)果表

4、明,固體分散體中的藥物轉(zhuǎn)變?yōu)闊o定形,而且載體的種類、性質(zhì)(如一次粒子徑、比表面積等)對于藥物形成無定形并無影響。FT-IR光譜結(jié)果表明,固體分散體中尼群地平的仲氨基與載體二氧化硅(Aerosil和Sylysia)表面的硅醇基之間可能存在分子間氫鍵作用。通過混合熔融加熱作用,藥物借助于氫鍵作用吸附于載體表面或者細(xì)孔中,形成無定形。與尼群地平原藥相比,固體分散體的比表面積和水分吸附量明顯增大,說明Aerosil和Sylysia都能提高藥物的

5、分散度,改善其潤濕性。納米二氧化硅Aerosil和多孔二氧化硅粒子Sylysia都能顯著地提高藥物的溶出速度,且溶出過程中出現(xiàn)了過飽和現(xiàn)象。載體Aerosil的性質(zhì)(一次粒子大小、比表面積、分散性等)成為影響藥物溶出的主要因素,比表面積越大,載體分散性越差,過飽和濃度反而降低。而多孔二氧化硅Sylysia的細(xì)孔大小以及比表面積大小對藥物溶出的影響不大。以納米二氧化硅Aerosil為載體時,藥物過飽和濃度要高于以多孔Sylysia為載體的

6、固體分散體。穩(wěn)定性實驗結(jié)果表明,納米二氧化硅Aerosil對于藥物的無定形具有較好的穩(wěn)定作用。
　　 以高分子載體PVP、PVA以及具有極大比表面積的二氧化硅粒子Aerosil和Sylysia為載體,使用脈動燃燒干燥系統(tǒng)制備了尼群地平的固體分散體。以水混懸液制備固體分散體時,Aerosil為載體的樣品藥物的溶出速度最快。以Aerosil為載體,換用Tween80混懸溶液制備固體分散體時,隨著Tween80溶液濃度的增加,藥物結(jié)晶

7、度降低。Tween80水溶液的濃度為5％時,粉末X射線衍射和DSC分析結(jié)果顯示藥物已經(jīng)轉(zhuǎn)變?yōu)闊o定形,而且FT-IR結(jié)果表明,尼群地平分子的仲氨基和納米二氧化硅Aerosil200粒子表面的硅醇基可能發(fā)生了分子間相互作用,這種相互作用不受Tween80的影響。Tween80混懸液制備的尼群地平-Aerosil固體分散體,藥物的溶出明顯高于物理混合物和水混懸液制成的固體分散體,且出現(xiàn)了過飽和現(xiàn)象。其中5％Tween80溶液制備的固體分散體過