脂聯(lián)素的全基因組通路關(guān)聯(lián)分析研究.pdf

1、目的:
　　脂聯(lián)素是一種由脂肪細(xì)胞特異分泌的細(xì)胞因子，與2型糖尿病、肥胖、血脂異常等胰島素抵抗和代謝綜合征表型相關(guān)。本研究意在通過對(duì)極度肥胖-正常體重人群進(jìn)行全基因組關(guān)聯(lián)分析(Genome-wide Association Study，GWAS)和基于通路的關(guān)聯(lián)分析，尋找與血漿脂聯(lián)素相關(guān)的基因和信號(hào)通路。
　　方法:
　　本研究以1071名無(wú)血緣關(guān)系的極度肥胖(Body mass index，BMI＞35kg/m2)-

2、正常體重(BMI＜25kg/m2)的歐洲裔美國(guó)人為研究對(duì)象，其中764名有脂聯(lián)素資料，女性占746名。采用Illumina HumanHap550SNP Arrays對(duì)全基因組大約550，000個(gè)SNP位點(diǎn)進(jìn)行基因分型。運(yùn)用PLINK對(duì)脂聯(lián)素進(jìn)行數(shù)量性狀的全基因組關(guān)聯(lián)分析，同時(shí)采用改進(jìn)的基因集合富集分析法(gene set enrichment analysis，GSEA)對(duì)脂聯(lián)素和BMI進(jìn)行基于通路的關(guān)聯(lián)分析。脂聯(lián)素的相關(guān)分析均在女性

3、人群中進(jìn)行。用于分析的1347條通路/基因集合分別選自于BioCarta，Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes(KEGG),Gene Ontology(GO)三個(gè)公共通路數(shù)據(jù)庫(kù)。
　　結(jié)果:
　　1、基于單位點(diǎn)的全基因組關(guān)聯(lián)研究:
　　在女性人群中，對(duì)脂聯(lián)素和BMI調(diào)整的脂聯(lián)素進(jìn)行全基因組關(guān)聯(lián)分析發(fā)現(xiàn):ADIPOQ基因多態(tài)性與BMI調(diào)整的脂聯(lián)素最為顯著相關(guān)(rs822387，P

4、=3.77×10-7)，其次為DLEU1(rs200220,P=7.49×10-7)、ALK(rs13029602,P=7.48×10-6)和CREG2(rs4352251,P=1.86×10-6)。
　　2、基于通路的全基因組關(guān)聯(lián)研究:
　　(1)脂聯(lián)素的二分變量（病例/對(duì)照）研究結(jié)果顯示，74條通路/基因集合達(dá)到顯著水平（Nominal P＜0.05），只有racl Pathway通過FDR和FWER多重檢驗(yàn)校正(Nom

5、inal P＜0.001，F(xiàn)DR=0.008，F(xiàn)WER=0.008)。cdc42racPathway中也含有RAC1基因(Nominal P＜0.001，F(xiàn)DR=0.188，F(xiàn)WER=0.249)。
　　(2)BMI調(diào)整的脂聯(lián)素的數(shù)量性狀(quantitative trait，QT)研究結(jié)果顯示，61條通路/基因集合達(dá)到顯著水平(Nominal P＜0.05)，這些通路中包含了大量與2型糖尿病以及胰島素抵抗相關(guān)的基因。RAS/PI

6、3K/AKT和RAS/MAPK/ERK途徑上的基因廣泛的存在于與脂聯(lián)素相關(guān)的通路中(Nominal P＜0.05)，如tidPathway、rnaPathway、hsa04150、actinYPathway、Par1Pathway、ghPathway等。RAS信號(hào)通路下游的基因集合通過多重檢驗(yàn)仍達(dá)到顯著水平(Nominal P=0.028，F(xiàn)DR=0.028)。同時(shí)，RAC1基因也包含于hsa05030(Nominal P=0.048)

7、、malPathway(Nominal P=0.040)和actinYPathway(Nominal P=0.019)中。
　　(3)脂聯(lián)素的數(shù)量性狀分析結(jié)果顯示，75條通路/基因集合達(dá)到顯著水平(Nominal P＜0.05)，但均未通過FDR檢驗(yàn)。RAC1基因存在于GO0032270(Nominal P=0.011)和GO0051247(Nominal P=0.011)。
　　(4)BMI二分變量（病例/對(duì)照）研究發(fā)現(xiàn)，

8、70條通路/基因集合達(dá)到顯著水平(Nominal P＜0.05)，但均未通過FDR檢驗(yàn)。
　　結(jié)論:
　　(1)ADIPOQ、DLEU1、ALK和CREG2的基因多態(tài)性與脂聯(lián)素相關(guān)，其中，DLEU1、ALK和CREG2與脂聯(lián)素的關(guān)聯(lián)性為本研究首次發(fā)現(xiàn)。
　　(2)RAS信號(hào)通路的下游分支PI3K/AKT途徑、MAPK/ERK途徑和RAC1細(xì)胞遷移信號(hào)通路(RAC1cell motility signaling path