大劑量甲氨蝶呤聯(lián)合四氫葉酸鈣用于急性淋巴細(xì)胞白血病兒童的血藥濃度臨床應(yīng)用研究.pdf

1、目的:本研究擬對(duì)大劑量甲氨蝶呤(HD-MTX)在急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)兒童治療過程中，四氫葉酸鈣(CF)解救對(duì)不良反應(yīng)和MTX血藥濃度的影響等方面，對(duì)臨床現(xiàn)解救方案合理性進(jìn)行評(píng)價(jià)。
　　方法:選擇中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院確診的ALL患兒（診斷參照小兒急性淋巴細(xì)胞白血病診療建議），在HD-MTX治療過程中跟蹤患者用藥過程，定時(shí)測(cè)定并記錄患者各項(xiàng)生理指標(biāo)，采用熒光偏振免疫分析法(FPIA)，用TDx分析儀自動(dòng)檢測(cè)，測(cè)定MTX血藥

2、濃度，即時(shí)記錄發(fā)生的不良反應(yīng)。
　　結(jié)果:通過對(duì)比不同CF解救方案，監(jiān)測(cè)藥物不良反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)通過推遲解救時(shí)間至MTX靜滴24h后，第42h開始解救，并根據(jù)MTX血藥濃度調(diào)整CF解救劑量，使CF總劑量減少，但MTX的毒副反應(yīng)并沒有明顯增加。同時(shí)考察血清MTX濃度與不良反應(yīng)的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)MTXC48h≤0.1μmol/L，不良反應(yīng)的發(fā)生率較少，程度較輕。高于0.1μmol/L濃度后，不良反應(yīng)的發(fā)生率和程度并沒有隨著濃度升高發(fā)生明顯的改變。

3、濃度分級(jí)的數(shù)據(jù)表明，MTX C48 h小于0.1μmol/L是非常安全的。本研究背景資料根據(jù)不良反應(yīng)分級(jí)后發(fā)現(xiàn):一級(jí)濃度組的尿酸(UA)值與總體均數(shù)相比明顯較低(男:(191.6±66.3) vs（226.1±74。5）umol/L，P＜0.05;女:（185.2±14.9）vs(226.1±74.5)umol/L，P＜0.05）。0級(jí)不良反應(yīng)組UA值與總體均數(shù)相比有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（184.9±45.9vs226.1±74.5，P＜0.05

4、）。提示MTX血藥濃度、不良反應(yīng)發(fā)生與血尿酸之間存在某種可能的關(guān)聯(lián)，在以后大樣本的研究中值得關(guān)注。B級(jí)不良反應(yīng)組中患兒的身高（男:（112.1±14.7）vs（120.2±19.5），P＜0.05;女:110.9±15.8 vs120.2±19.5，P＜0.05）與年齡（男:5.1±2.1vs6.9±3.5，P＜0.05;女:5.6±2..5vs6.9±3.5，P＜0.05）都和總體均數(shù)之間有顯著差異。提示對(duì)于身高較矮、年齡偏小的兒童，

5、更要關(guān)注不良反應(yīng)的發(fā)生情況。MTX副反應(yīng)中以肝功能的異常、粘膜損傷、胃腸道反應(yīng)最為多見。嚴(yán)重的腎毒性、感染和皮膚過敏反應(yīng)在濃度高的時(shí)候才出現(xiàn)，這有待進(jìn)一步的研究證明。根據(jù)我們的研究結(jié)果，48h濃度在0.3μmol/1附近時(shí)停止解救，是安全的。
　　結(jié)論:FPIA法簡(jiǎn)單，快速，靈敏度高，保證每批樣品監(jiān)測(cè)時(shí)質(zhì)控在規(guī)定的范圍內(nèi)，即認(rèn)為此監(jiān)測(cè)質(zhì)量滿意，結(jié)果可信。HD-MTX用于ALL兒童，不同患者間，患者個(gè)體內(nèi)，藥物濃度差異很大，通過推遲

6、解救時(shí)間至MTX靜滴后第42h開始，使CF總劑量減少，但MTX的毒副反應(yīng)并沒有明顯增加。MTX C48 h在0.3μmol/L附近時(shí)，MTX的毒副反應(yīng)程度比較輕微，此時(shí)停止解救是安全的。但是對(duì)于年齡和身高較低的患兒在較低濃度時(shí)也容易發(fā)生副反應(yīng)，當(dāng)年齡和身高較大時(shí)，濃度較低時(shí)可能不發(fā)生副反應(yīng)，濃度過了某一個(gè)限后，治療劑量下濃度和發(fā)生副反應(yīng)的頻度和程度之間沒有非常明顯的依賴關(guān)系。因此在用藥前完善相關(guān)檢查，用藥時(shí)進(jìn)行積極水化、堿化的前提下，根