部分遺傳性異常纖維蛋白原血癥的分子發(fā)病機(jī)制研究.pdf

1、遺傳性異常纖維蛋白原血癥是一種臨床表現(xiàn)呈現(xiàn)異質(zhì)性的遺傳性疾病，約55％的患者無臨床表現(xiàn)，25%的患者有出血表現(xiàn)，20%的患者有血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。該疾病的特點(diǎn)為患者血漿中纖維蛋白原（Fg）的含量正常但活性下降。本研究中對(duì)已發(fā)現(xiàn)的所有異常纖維蛋白原血癥家系進(jìn)行臨床診斷、家系調(diào)查、表型診斷和基因診斷，并對(duì)部分異常纖維蛋白原血癥患者的異常纖維蛋白原進(jìn)行功能研究。
　　五例攜帶γArg275His雜合突變的異常纖維蛋白原血癥患者中有四例在術(shù)前

2、篩查時(shí)發(fā)現(xiàn)Fg活性低下，平日并無出血或血栓表現(xiàn)，有一例有牙齦出血的臨床表現(xiàn)。Western Blot結(jié)果表明該位點(diǎn)突變并不會(huì)改變?nèi)龡l肽鏈的分子量大小。對(duì)γArg275His突變所致的異常Fg的功能進(jìn)行研究，進(jìn)一步證實(shí)了γArg275在纖維蛋白單體聚合中的重要作用。在本研究中，常規(guī)TEG檢測(cè)和功能性纖維蛋白原TEG檢測(cè)體現(xiàn)了其對(duì)異常纖維蛋白原血癥患者的敏感性。我們建議對(duì)于此類患者聯(lián)合使用這兩種 TEG檢測(cè)，以更好地評(píng)估異常纖維蛋白原血癥患

3、者體內(nèi)Fg的功能，以及出血和血栓風(fēng)險(xiǎn)。
　　對(duì)五例異常纖維蛋白原血癥女性患者的產(chǎn)科并發(fā)癥進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)科并發(fā)癥的嚴(yán)重程度與TEG檢測(cè)中的CI值密切相關(guān)，體現(xiàn)了TEG在預(yù)測(cè)異常纖維蛋白原血癥患者產(chǎn)科并發(fā)癥嚴(yán)重程度方面的準(zhǔn)確性和敏感性，以及其在指導(dǎo)女性患者進(jìn)行替代治療過程中所發(fā)揮的作用。五位女性患者分別攜帶 AαArg16Cys、AαPro18Leu、γAla327Thr、γTrp208Leu和γTrp369Leu雜合突變。West

4、ern Blot結(jié)果表明，AαArg16Cys、AαPro18Leu、γTrp208Leu和γTrp369Leu雜合突變并不會(huì)改變?nèi)龡l肽鏈的分子量大小，但γAla327Thr雜合突變可產(chǎn)生一條異常的糖基化γ鏈。纖維蛋白原功能試驗(yàn)表明，AαArg16Cys、AαPro18Leu和γTrp208Leu雜合突變可能使纖維蛋白原聚合異常，進(jìn)而導(dǎo)致產(chǎn)科并發(fā)癥的發(fā)生；γTrp369Leu雜合突變可能使患者外周血纖維蛋白原的含量降低伴功能異常，使患者

5、發(fā)生產(chǎn)后大出血以及傷口愈合延遲；而γAla327Thr雜合突變可能導(dǎo)致難溶栓子的產(chǎn)生，進(jìn)而使患者在懷孕期間容易發(fā)生死胎。其中γTrp369Leu雜合突變?yōu)閲?guó)際上首次報(bào)道的突變。
　　在本研究中，有兩位遺傳性異常纖維蛋白原血癥家系先證者攜帶相同的突變，即AαArg289Gln和γArg275Cys雙雜合突變，但是具有不同的臨床表現(xiàn)。先證者A表現(xiàn)為出血，而先證者B則表現(xiàn)為血栓，且伴有血栓陽性家族史，但易栓癥篩查均為陰性。Fg功能試驗(yàn)表

6、明，兩位先證者的Fg功能均存在異常，其中先證者B較先證者A而言，F(xiàn)g的功能更低。體外表達(dá)實(shí)驗(yàn)表明，AαArg289Gln突變和γArg275Cys突變均不會(huì)影響Fg的組裝和分泌。對(duì)兩位先證者FGA和FGG基因轉(zhuǎn)錄比例進(jìn)行檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，先證者B的FGG基因轉(zhuǎn)錄比要明顯低于先證者A，此結(jié)果也同先證者外周血FGA和FGG的cDNA相對(duì)定量結(jié)果相一致。對(duì)FGA基因進(jìn)行等位基因不平衡表達(dá)（AEI）分析后發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GA基因的兩個(gè)等位基因轉(zhuǎn)錄水平接近1:1