燈盞細辛注射液藥物相互作用研究.pdf

1、燈盞細辛注射液為中藥制劑，由菊科植物短葶飛蓬[Erigeron breviscapus（Vant.）Hand-Mazz]的干燥全草經(jīng)提取制成的中藥注射液，其主要化學成分為野黃芩苷和總咖啡酸酯，具有活血祛瘀、通絡(luò)止痛的功效。在治療冠心病心絞痛、中風后遺癥如腦梗塞等疾病方面取得了較好的療效。 由于其在臨床上應(yīng)用廣泛，人們在使用燈盞細辛注射液的同時很有可能使用或者服用其它藥物，多藥合用易導致藥物相互作用，引發(fā)不良反應(yīng)。因此了解燈盞細辛

2、注射液對細胞色素P450的影響及預(yù)測藥物可能存在的相互作用，對臨床用藥的安全性具有重要意義。本文試圖通過燈盞細辛注射液對細胞色素P450的影響和藥物相互作用研究，來探討燈盞細辛注射液與其他中西藥物合用時的安全性與合理性。 1.燈盞細辛注射液對小鼠肝微粒體細胞色素P450含量的影響 目的：研究燈盞細辛注射液對小鼠肝微粒體細胞色素P450含量的影響。 方法：將昆明種小鼠分為空白對照組、陽性對照組（苯巴比妥鈉80mg·

3、kg-1，ip，共7d）、燈盞細辛注射液正常劑量組、高劑量組（10、30mg·kg-1，ip，共14d）。采用聚乙二醇沉淀法制備小鼠肝微粒體；考馬斯亮藍染色法測定蛋白濃度；分光光度法檢測肝微粒體細胞色素P450酶含量及活性；單因素方差分析進行統(tǒng)計。 結(jié)果：肝重指數(shù)苯巴比妥組與空白對照組比較有統(tǒng)計學意義（P<0.01），兩劑量組比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），其他各組之間差異無顯著性（P>0.05）；小鼠肝微粒體蛋白含量，兩

4、劑量組之間差異無顯著性（P>0.05），其他各組之間比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05，P<0.01）；小鼠細胞色素P450含量，兩劑量組之間差異無顯著性（P>0.05），其他各組之間比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05，P<0.01）；對紅霉素-N-脫甲基酶（ERD）的影響：苯巴比妥組、兩劑量組與正常對照組相比均有統(tǒng)計學意義（P<0.01），其他組之間差異無顯著性（P>0.05）；對氨基比林-N-脫甲基酶（AMD）的影響：苯巴比妥組與空

5、白對照組相比，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.01），其他組之間差異無顯著性（P>0.05）。 結(jié)論：燈盞細辛注射液對小鼠肝微粒體蛋白、細胞色素P450含量有影響，對CYP3A可能有抑制作用，對氨基比林-N-脫甲基酶活性基本無影響。 2.“Cocktail”探針藥物法評價燈盞細辛注射液對大鼠細胞色素P450酶亞型的影響 目的：研究燈盞細辛注射液對大鼠肝細胞色素氧化酶P450亞型CYP1A2、CYP3A4、CYP2E1的

6、誘導或抑制作用。 方法：本文采用“Cocktail”探針藥物法，測定兩個劑量組多次給予燈盞細辛注射液前后大鼠血漿當中相應(yīng)的3個探針藥物茶堿、氨苯砜和氯唑沙宗的濃度及其藥代動力學參數(shù)。通過藥物代謝的藥動學參數(shù)的變化評價肝細胞色素氧化酶P450亞型CYP1A2、CYP3A4、CYP2E1的誘導或抑制作用。HPLC測定條件考察結(jié)果表明，可同時測定三種探針藥物的濃度從而評價燈盞細辛注射液對大鼠肝細胞色素氧化酶P450亞型的影響：雄性大鼠

7、隨機分為兩組。探針藥物為單劑量給藥，給藥途徑為灌胃；燈盞細辛注射液為多劑量給藥，給藥途徑為腹腔注射。實驗第1天，大鼠在禁食12h后于次日清晨灌胃給予探針藥物茶堿30 mg·kg-1、氯唑沙宗50 mg·kg-1、氨苯砜20 mg·kg-1。分別于探針藥給藥前和給藥后9、15、30min和1、1.5、2、2.5、4、6、8、10、13、24h于大鼠眼球靜脈叢取血，置于0.5 ml肝素化塑料離心管中，4000rpm離心10min，上清血漿-

8、20℃保存至分析。第2天腹腔注射燈盞細辛注射液，正常劑量為7 mg·kg-1，高劑量為21 mg·kg-1，連續(xù)14天。實驗第16天清晨，于禁食12h后灌胃給予探針藥物茶堿、氯唑沙宗和氨苯砜，各藥物劑量和采血時間、過程均與第1天相同。大鼠血藥濃度-時間曲線數(shù)據(jù)經(jīng)DAS軟件計算，通過給藥前和給藥后的藥物動力學參數(shù)的比較，間接反映燈盞細辛注射液對大鼠肝細胞色素氧化酶P450亞型CYP1A2、CYP3A4、CYP2E1的影響。 結(jié)果：

9、燈盞細辛注射液正常劑量組探針藥物給藥前和給藥后茶堿t1/2β分別為2.04、3.0h，AUC0-13h分別為112.17、132.4μg·h/L；氨苯砜t1/2β分別為7.11、10.69h，AUC0-24h分別為85.85、84.17μg· h/L；氯唑沙宗t1/2β分別為1.71、1.30h，AUC0-6h分別為31.18、56.80μg·h/L。經(jīng)t檢驗，表明在連續(xù)注射14天燈盞細辛注射液正常劑量后，探針藥物的藥動學參數(shù)與給藥前比

10、較，t1/2β：茶堿和氨苯砜差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；AUC0-t：氯唑沙宗差異有統(tǒng)計學意義（P<0.01），給藥前為給藥后的1.82倍；清除率（CL）：氯唑沙宗有統(tǒng)計學意義（P<0.01），其他藥動學參數(shù)無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。燈盞細辛注射液高劑量組探針藥物給藥前和給藥后茶堿t1/2β分別為1.61、2.39h，AUC分別為119.92、132.35μg·h/L；氨苯砜t1/2β分別為6.90、10.78h，AUC分別為

11、65.91、99.35μg·h/L；氯唑沙宗t1/2β分別為1.85、0.93h，AUC分別為36.42、46.42μg·h/L。經(jīng)t檢驗，表明在連續(xù)注射14天燈盞細辛注射液高劑量后，探針藥物的藥動學參數(shù)與給藥前比較，t1/2β：茶堿和氨苯砜差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；AUC0-t：氨苯砜差異有統(tǒng)計學意義（P<0.01），給藥前為給藥后的1.51倍，氯唑沙宗差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），給藥前為給藥后的1.27倍；清除率（CL

12、）：氯唑沙宗有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；Cmax：茶堿差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），其他藥動學參數(shù)無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。 結(jié)論：連續(xù)注射14d燈盞細辛注射液，與用藥前比較，正常劑量對大鼠肝細胞色P450酶亞型CYP1A2和CYP3A4活性基本無影響，對CYP2E1有輕微抑制作用；高劑量對大鼠肝細胞色素P450酶亞型CYP2E1和CYP3A4有輕微抑制作用，對CYP1A2活性影響不顯著。 3.燈盞細辛注射液對

13、鹽酸丁咯地爾大鼠體內(nèi)藥動學的影響 目的：研究燈盞細辛注射液對鹽酸丁咯地爾在大鼠體內(nèi)藥動學的影響，為臨床合理用藥提供科學依據(jù)。 方法：15只大鼠按體重隨機分為3組，每組3只，分別為鹽酸丁咯地爾（70mg/kg）單獨給藥組、燈盞細辛注射液正常劑量（6.5 mg/kg）+鹽酸丁咯地爾合并給藥組、燈盞細辛注射液高劑量（19.5 mg/kg）+鹽酸丁咯地爾合并給藥組。合并給藥組大鼠連續(xù)10天腹腔注射燈盞細辛注射液，每日1次，自由飲

14、食、飲水。第11天，于給藥前禁食12h，先腹腔注射燈盞細辛注射液，30min后ig鹽酸丁咯地爾70 mg/kg；鹽酸丁咯地爾單獨給藥組大鼠腹腔注射相同劑量生理鹽水，每日1次。第11天，于給藥前禁食12h，自由飲水，ig鹽酸丁咯地爾70 mg/kg。反相HPLC-UV法測定鹽酸丁咯地爾血漿濃度，比較三組大鼠的藥動學參數(shù)。色譜條件：色譜柱：ZORBAX SB-C18柱（4.6 mm×250 mm，5μm）；柱溫：30℃；流速：1.0 mL·

15、min-1；進樣量：25μL；流動相：甲醇-5mmol·L-1乙酸銨緩沖液（含0.5％冰醋酸，pH值為3.50）；紫外檢測（λ=282 nm）；以氯霉素為內(nèi)標測定丁咯地爾的含量。 結(jié)果：鹽酸丁咯地爾單獨給藥組的丁咯地爾AUC0-8為（6.396±2.19）μg·mL-1·h，t1/2β為（0.816±0.06）h；鹽酸丁咯地爾+燈盞細辛注射液正常劑量（6.5 mg/kg）合并給藥組的丁咯地爾AUC0-8為（7.732±2.66）