藥物-靶標相互作用及藥物對組合研究.pdf

1、藥物研發(fā)是全球性的發(fā)展問題,過去幾十年中,藥物靶向治療策略取得了相當大的成績,確定藥物治療靶點,尋找針對靶點的特異性藥物,是醫(yī)藥企業(yè)以及實驗室研究的著力點,并且已經(jīng)取得了相當大的成績,為人類健康做出了不可磨滅的貢獻。然而,近些年,新藥研發(fā)速率不斷下降,研發(fā)成本不斷上升,究其原因:一是藥物研發(fā)早期階段篩選大量的藥物候選物,仍然主要依靠耗時耗力的實驗手段,后期發(fā)現(xiàn)藥物的療效不理想或者副作用導致研發(fā)失敗;二是大部分人類疾病是由多因素引起的復雜

2、疾病,而生物系統(tǒng)具有一定的冗余度和魯棒性,單一藥物對單一靶點的干擾不能引起系統(tǒng)表型的改變。本文從公開數(shù)據(jù)庫資源入手,針對醫(yī)藥領域一直關心的兩大熱點問題:藥物-靶標關系預測以及藥物組合研究,設計了不同的計算模型,并驗證了模型的有效性。主要研究內(nèi)容包括：
　?、沤⒘艘粋€化學相似性系綜模型,在大范圍的公開數(shù)據(jù)庫內(nèi)探索蛋白-配體的相互作用關系。研究共涵蓋了53092個配體小分子和14732個人類蛋白,選用的蛋白不僅包含少量已知的藥物靶標

3、,而是包含已獲得較多配體信息(大于5個配體)的人類蛋白;選用的配體也不限于少量的上市藥物,而是包含藥物、小分子化合物、離子等可作為蛋白配體的小分子,極大地豐富了化學相似性系綜法的應用范圍。在蛋白-配體相互關系的預測中,使用了GpiDAPH3和MACCS key兩種不同編碼類型的指紋表示配體小分子,預測結果的ROC曲線下面積 AUC分別達到了0.6608和0.8344。可以發(fā)現(xiàn),基于MACCS key指紋建立的化學相似性系綜模型仍然保持了

4、較好的預測效果,說明了化學相似性系綜法具有較好的拓展功能。后來,為中藥成分尋找蛋白靶標的研究,進一步說明了化學相似性系綜模型對于預測新的藥物-靶標關系具有一定效力。
　?、平⒘艘粋€基于化學傾向性信息的支持向量機模型。特征向量的構建拋棄了蛋白結構信息,完全使用蛋白已知配體的化學信息。332個特征分別取自配體的指紋信息以及已知的蛋白-配體相互關系,這樣構建的特征向量被我們稱之為化學傾向性特征向量。該模型對于預測蛋白-配體相互作用關系

5、顯示了出色的能力,超過了化學相似性系綜模型的預測結果。五倍交叉檢驗和獨立檢驗都顯示出很好的結果,ROC曲線下面積AUC分別達到0.9914和0.9878。隨后的特征選擇,初步揭示了配體-蛋白(藥物-靶標)關系確立的本質(zhì)聯(lián)系。最后,應用該模型篩選了精神分裂癥靶點DAO的抑制劑,并進行了實驗。實驗結果進一步顯示了該模型的優(yōu)勢,10個預測到的藥物候選物中,有7個獲得文獻或?qū)嶒炛С?并且發(fā)現(xiàn)了4個新的DAO抑制劑,進一步印證了基于化學傾向性的支

6、持向量機模型對于預測藥物前體和靶標具有良好的效果。
　?、翘岢隽艘粋€新的計算方法,通過整合藥物作用下的基因芯片數(shù)據(jù),藥物作用下的子網(wǎng)絡以及現(xiàn)有的信號通路信息,構建了一個機器學習模型,用于預測藥物組合。首先使用單獨用藥的基因表達數(shù)據(jù),預測組合藥物作用下的基因表達變化比率。根據(jù)用藥前后的基因表達變化比率,定義現(xiàn)有 PPI網(wǎng)絡的權重,用jActiveModules篩選藥物作用下的最優(yōu)子網(wǎng)。最優(yōu)子網(wǎng)中的基因被認為是藥物干擾引起細胞系統(tǒng)響應