藥物相互作用引起的藥物不良反應(yīng)病例分析

1、藥物相互作用引起的藥物不良反應(yīng)病例分析,,案例1 螺內(nèi)酯聯(lián)合地高辛致地高辛中毒,患者 ，男，72 歲，4 年前診斷為“擴(kuò)張型心肌病、左心室附壁血栓、心律失?！保_(kāi)始服用地高辛 0. 125mg bid，未監(jiān)測(cè)血藥濃度; 同時(shí)服用雷米普利 1. 25 mg qd、氯沙坦鉀 25 mg qd、阿司匹林 100 mg qd、螺內(nèi)酯20 mg qd、呋塞米 20 mg qd。近 1 個(gè)月，患者出現(xiàn)喘憋伴雙下肢水腫、惡心、厭食、飲水嗆咳、視物發(fā)黃

2、，體重減輕約 15 kg。偶有發(fā)作性黑曚，暈倒，呼之不應(yīng)，持續(xù) 3 ～ 5 s 后自行恢復(fù)。目前患者地高辛服用劑量為0. 125 mg qd。 入 院 查 地 高 辛 血 藥 濃 度 ﹥ 4.0ng·m L－ 1?？紤]為地高辛中毒，停用地高辛，予以補(bǔ)液等對(duì)癥治療，復(fù)查地高辛血藥濃度 1. 2 ng·m L－ 1，患者病情明顯好轉(zhuǎn)，無(wú)喘憋、惡心、厭食等。。,它們5個(gè)在這個(gè)老人體內(nèi)與地高辛發(fā)生了什么？,藥物相互作用,藥

3、劑學(xué)的相互作用藥代動(dòng)力學(xué)的相互作用藥效學(xué)的相互作用,,一、藥代動(dòng)力學(xué)的相互作用,指某些藥物（A）影響另一些藥物（B）的吸收、分布、代謝、排泄，引起B(yǎng)在其作用靶部位的濃度改變，從而影響藥效。,案例1 螺內(nèi)酯聯(lián)合地高辛致地高辛中毒,原因分析：以地高辛為主角【藥代動(dòng)力學(xué)】：關(guān)鍵點(diǎn)：一種藥物引起另一種藥物靶部位濃度變化。地高辛為由毛花洋地黃提純制得的強(qiáng)心苷，其特點(diǎn)是排泄較快而蓄積性較小，臨床使用比洋地黃毒苷安全。吸收：口服主要經(jīng)小腸

4、上部吸收，吸收不完全，也不規(guī)則，口服吸收率約75%。分布：吸收后廣泛分布到各組織，總體組織分布以腎、心為高，（但骨骼肌容量大，人體內(nèi)約50％的地高辛與骨骼肌結(jié)合），而老年人肌肉組織較少，使得地高辛與骨骼肌結(jié)合減少，容易導(dǎo)致其血藥濃度增高。代謝與排泄：地高辛在體內(nèi)轉(zhuǎn)化代謝很少，主要以原形由腎排除，尿中排出量為用量的50%～70%。,案例1 螺內(nèi)酯聯(lián)合地高辛致地高辛中毒,【藥代動(dòng)力學(xué)】：關(guān)鍵點(diǎn)：一種藥物引起另一種藥物靶部位濃度變化。地

5、高辛說(shuō)明書(shū)表明：血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制（雷米普利）及其受體拮抗劑可使地高辛血藥濃度增高。阿司匹林腸溶片與地高辛合用：會(huì)減少腎對(duì)地高辛的清除而增加地高辛的血漿濃度文獻(xiàn)表明：地高辛與螺內(nèi)酯聯(lián)用時(shí)，螺內(nèi)酯可抑制腎小管對(duì)地高辛的清除，導(dǎo)致地高辛血藥濃度增加2~3 倍! 地高辛與螺內(nèi)酯聯(lián)用時(shí)，地高辛用量應(yīng)減半；與呋 噻 米長(zhǎng)期合用，可引起低血鉀 、低血鎂 和 地 髙 辛 腎 排 泄 減 少 ， 使 地 髙 辛的 療 效 和 毒性 均 增 強(qiáng)

6、。。,二、藥效學(xué)的相互作用,藥物（A）與藥物（B）作用于同一受體或不同受體（某些藥可改變組織或受體對(duì)另一些藥的敏感性，改變體液、電解質(zhì)平衡），導(dǎo)致B的藥理效應(yīng)發(fā)生了改變，但血藥濃度無(wú)明顯改變。,案例1 螺內(nèi)酯聯(lián)合地高辛致地高辛中毒,【藥效學(xué)改變】：關(guān)鍵點(diǎn)：血藥濃度不變，藥物效果改變地高辛與呋塞米聯(lián)用時(shí)，由于在低血鉀狀態(tài)下，心肌對(duì)地高辛敏感性增強(qiáng)，因此常規(guī)劑量的地高辛也易發(fā)生中毒，導(dǎo)致患者心律失常等。血鉀低至 2～3 mmol&

7、#183; L-1時(shí)，腎小管排出地高辛的功能幾乎完全受阻，使得地高辛腎清除率減低，半衰期延長(zhǎng)，故利尿劑與地高辛合用時(shí)，應(yīng)注意及時(shí)補(bǔ)鉀。,,總結(jié)：地高辛與雷米普利、阿司匹林、螺內(nèi)酯、呋塞米發(fā)生了藥代動(dòng)力學(xué)作用；同時(shí)與呋塞米可能發(fā)生藥效學(xué)作用。所以在老年人使用地高辛?xí)r，尤其是70歲以上老人和聯(lián)合用藥時(shí)應(yīng)特別注意監(jiān)測(cè)地高辛血藥濃度及電解質(zhì)濃度，注意觀察地高辛中毒早期表現(xiàn)。,,THANKS!,聯(lián)合應(yīng)用雷米普利、氯沙坦鉀是否安全？,1、采用雷米

8、普利聯(lián)合氯沙坦鉀對(duì)原發(fā)性高血壓進(jìn)行治療能夠獲得顯著療效,且治療過(guò)程中患者不良反應(yīng)發(fā)生率低,癥狀較輕,因此具備安全性與可行性。[1]2、雷米普利和氯沙坦鉀對(duì)心肌缺血-再灌注損傷的心肌均具有保護(hù)作用,但聯(lián)用并無(wú)更優(yōu)作用[2],參考文獻(xiàn)：[1]紀(jì)丹參.米普利聯(lián)合氯沙坦鉀治療原發(fā)性高血壓的臨床療效分析[J].中國(guó)醫(yī)藥指南,2014.12(8):125[2]陳群.雷米普利和氯沙坦鉀對(duì)小鼠心肌缺血-再灌注損傷的心肌保護(hù)作用比較[J].中國(guó)現(xiàn)代

9、醫(yī)生，2012.,地高辛不良反應(yīng),（1）常見(jiàn)的反應(yīng)包括：出現(xiàn)新的心律失常、胃納不佳或惡心、嘔吐、下腹痛、異常的無(wú)力軟弱（電解質(zhì)失調(diào)）。 （2）洋地黃中毒表現(xiàn)的觀察：促心律失常最重要，最常見(jiàn)者為室性早搏，其次為房室傳導(dǎo)阻滯，陣發(fā)性或非陣發(fā)性交界性心動(dòng)過(guò)速，陣發(fā)性房性心動(dòng)過(guò)速伴房室傳導(dǎo)阻滯、心室顫動(dòng)等；）胃腸道反應(yīng)：食欲下降、惡心、嘔吐和中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)：如視力模糊或“黃視”等在維持量相對(duì)少見(jiàn)。,患者不良反應(yīng)：出現(xiàn)喘憋伴雙下肢水腫、惡

10、心、厭食、飲水嗆咳、視物發(fā)黃，體重減輕約15KG；偶有發(fā)作性黑曚，暈倒，呼之不應(yīng)，持續(xù) 3~5s 后自行恢復(fù)!,這個(gè)老人果然是地高辛中毒了。。。。。。,血清治療窗濃度范圍 0.5～2ng· L-1。地高辛治療安全范圍窄，治療量與中毒量相互重疊，長(zhǎng)期使用易發(fā)生蓄積中毒。中毒癥狀一般發(fā)生在血藥濃度大于2ng· L-1 ），正常情況下宜控制在1.5ng· L-1以下較為安全。,,,案例2 華法林聯(lián)合莫西沙星和阿

11、奇霉素致血尿,患者 ，女，71 歲，因“肺栓塞”服用華法林治療，劑量調(diào)整范圍在 1. 5 ～ 4. 5 mg qd。服用 8 個(gè)月時(shí)，因“肺部感染”，加用莫西沙星 0. 4 g qd 及阿奇霉素0. 5 g qd，此時(shí)華法林劑量為 1. 5 mg qd。7 d 后，出現(xiàn)血尿。立即停用華法林，2 d 后好轉(zhuǎn)。,案例2 華法林聯(lián)合莫西沙星和阿奇霉素致血尿,華法林藥動(dòng)學(xué)論：華法林是一種消旋混合物，由兩種具有光學(xué)活性的同分異構(gòu)體R型和S型等

12、比例構(gòu)成，通過(guò)消化道迅速吸收，具有很高的生物利用度，健康志愿者口服給藥后在體內(nèi)90分鐘即可達(dá)到最大血藥濃度。消旋華法林的半衰期是36~42小時(shí)，通過(guò)結(jié)合血漿蛋白(主要是白蛋白)在體內(nèi)循環(huán)。華法林幾乎完全通過(guò)肝臟代謝清除，代謝產(chǎn)物具有微弱的抗凝作用。主要通過(guò)腎臟排泄，很少進(jìn)入膽汁，只有極少量華法林以原形從尿排出，因此腎功能不全的病人不必調(diào)整華法林的劑量。華法林可通過(guò)胎盤(pán)，胎兒血藥濃度接近母體值，但人乳汁中未發(fā)現(xiàn)有華法林存在。,案例2 華法

13、林聯(lián)合莫西沙星和阿奇霉素致血尿,分析其原因: 阿奇霉素與莫西沙星與華法林合用時(shí)，可導(dǎo)致華法林的抗凝效果增強(qiáng)。藥動(dòng)力學(xué)改變：華法林是維生素K 的結(jié)構(gòu)類似物，通過(guò)抑制維生素 K 環(huán)氧化物還原酶而發(fā)揮藥理作用，而阿奇霉素作為廣譜抗生素，可殺滅腸道內(nèi)產(chǎn)生維生素 K 的腸道菌群，導(dǎo)致體內(nèi)維生素 K 攝入量減少，從而使華法林的抗凝效果增強(qiáng)。,結(jié)論：,通過(guò)對(duì)上述 2例 ADＲ 的分析發(fā)現(xiàn)，藥物相互作用導(dǎo)致的 ADＲ 是聯(lián)合用藥時(shí)不容忽視的問(wèn)題。

14、此時(shí)，藥師在與醫(yī)師共同評(píng)估患者的病情是否確實(shí)需要聯(lián)合用藥治療的同時(shí)，還應(yīng)充分分析聯(lián)合用藥之間的可能發(fā)生的相互作用。如存在可能發(fā)生的不良相互作用，應(yīng)權(quán)衡利弊，為患者確定更加合理的藥物治療方案.,,如中毒一旦確診，必須立即停藥，并根據(jù)具體情況應(yīng)用下列藥物：①輕者，口服氯化鉀，每次1g，一日3次；若病情緊急，如出現(xiàn)精神失常及嚴(yán)重心律失常，則用1.5～3g氯化鉀，溶于5%葡萄糖500ml中，緩慢靜脈滴注；同時(shí)也需補(bǔ)充鎂鹽，可使用硫酸鎂或L-天門(mén)

15、冬氨酸鉀鎂。但腎功能不全、高鉀血癥或重癥房室傳導(dǎo)阻滯者不宜用鉀鹽。②強(qiáng)心苷引起的房室傳導(dǎo)阻滯、竇性心動(dòng)過(guò)緩、竇性停搏等，可靜脈注射阿托品1～5mg，2～3小時(shí)重復(fù)1次。③洋地黃苷引起的室性心律失常，以用苯妥英鈉效果較好。對(duì)緊急病例，一般先靜脈滴注250mg，然后再根據(jù)病情繼續(xù)靜脈滴注100mg或肌內(nèi)注射100mg，此后可改口服，每日400mg分次服用。對(duì)非緊急病例，僅口服給藥即可。利多卡因亦可用于洋地黃苷引起的室性心律失常和心室顫動(dòng)。④