藥物不良反應(yīng)的基本概念

1、藥物不良反應(yīng)的基本概念,復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院,,,藥物不良反應(yīng)的定義,Adverse Drug Reaction，ADR質(zhì)量合格藥品在正常用法用量情況下出現(xiàn)的與用藥目的無(wú)關(guān)的或意外的有害反應(yīng)。(《藥品不良反應(yīng)監(jiān)察管理辦法》及WHO定義),,ADR辨析,藥物濫用（吸毒）超量誤用偽劣藥品差錯(cuò)、事故(未按規(guī)定方法用藥),,不良事件/不良經(jīng)歷,adverse drug event / experience，ADE藥物治療期間所發(fā)生的任何

2、不利的醫(yī)療事件或經(jīng)歷，該事件/經(jīng)歷并非一定與該藥有因果關(guān)系。,,AE ? ADE ? ADR,非預(yù)期不良反應(yīng),Unanticipated adverse reaction根據(jù)藥物特性預(yù)料不到的ADR；性質(zhì)和嚴(yán)重程度與文獻(xiàn)報(bào)道或上市批文不一致的ADR;,,ADR的種類和臨床表現(xiàn)形式,副作用 (Side effect)毒性作用 (Toxic effect)后遺效應(yīng) (After effect)變態(tài)反應(yīng) (Allergic reac

3、tion)繼發(fā)反應(yīng) (Secondary reaction)特異質(zhì)反應(yīng) (Idiosyncratic reaction),,藥物依賴性 (dependence)致癌作用(carcinogenesis)致突變(mutagenesis)致畸作用(teratogenesis)其它表現(xiàn)：首劑效應(yīng)、停藥反跳,副作用 (side effect),是指在治療量時(shí)出現(xiàn)的與治療目的無(wú)關(guān)的不適反應(yīng)。一般都較輕微，多為一過(guò)性可逆的機(jī)能變化；伴

4、隨治療作用同時(shí)出現(xiàn)；藥理學(xué)基礎(chǔ)：作用的選擇性低。,,毒性作用 (toxic effect),由于病人的個(gè)體差異、病理狀態(tài)或合用其它藥物引起敏感性增加，在治療量時(shí)造成某種功能或器質(zhì)性損害。 因服用劑量過(guò)大而發(fā)生的毒性作用，不屬于藥物不良反應(yīng)。過(guò)度作用(excessive effect)：指使用推薦劑量時(shí)出現(xiàn)過(guò)強(qiáng)的藥理作用，在定義上與毒性作用相符。,,后遺效應(yīng)（After effect）,是指停藥后血藥濃度已降至有效濃度以下，仍遺留的

5、生物效應(yīng)。遺留時(shí)間可長(zhǎng)可短、危害輕重不一。后遺效應(yīng)的性質(zhì)與初始效應(yīng)可以相同、也可不同。時(shí)間過(guò)程：作用部位濃度滯后于血藥濃度； 效應(yīng)過(guò)程滯后于濃度變化過(guò)程。,,變態(tài)反應(yīng)（Allergic reaction）,藥物作為半抗原或全抗原刺激機(jī)體而發(fā)生的非正常的免疫反應(yīng)。這種反應(yīng)的發(fā)生與藥物劑量無(wú)關(guān)或關(guān)系甚少，治療量或極小量都可發(fā)生。 臨床表現(xiàn)：①皮膚反應(yīng) (皮疹、皮炎)；②系統(tǒng)反應(yīng)

6、 (如shock)。,,繼發(fā)反應(yīng)（Secondary reaction）,是由于藥物的治療作用所引起的不良后果，又稱為治療矛盾。如二重感染（Superinfection）。不是藥物本身的效應(yīng)，而是其作用誘發(fā)的反應(yīng)。,,特異質(zhì)反應(yīng)（Idiosyncratic reaction）,因先天性遺傳異常，少數(shù)病人用藥后發(fā)生與藥物本身藥理作用無(wú)關(guān)的有害反應(yīng)。不是免疫反應(yīng)，不需預(yù)先敏化過(guò)程；反應(yīng)嚴(yán)重程度一般與劑量成正比。,,藥物依賴性（depe

7、ndence）,一些藥物連續(xù)使用后，用藥者表現(xiàn)出強(qiáng)迫性地要定期連續(xù)地使用該藥的行為（精神依賴性），一旦停藥會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的戒斷癥狀者稱身體依賴性。為追求欣快感或避免斷藥所致的不適；可發(fā)生或不發(fā)生耐受性。藥物強(qiáng)化效應(yīng) (drug reinforcing effect):源于藥物的主觀歡快感受。?自身給藥行為 ? 用藥定性強(qiáng)化。,,致癌作用(carcinogenesis),化學(xué)物質(zhì)誘發(fā)惡性腫瘤的作用。人類惡性腫瘤80-85%為化學(xué)物質(zhì)所

8、致。,,致突變(mutagenesis),指引起遺傳物質(zhì)(DNA)的損傷性變化。為實(shí)驗(yàn)室結(jié)論，可能是致畸、致癌作用的原因，只有參考價(jià)值。,,致畸作用(teratogenesis),指藥物影響胚胎發(fā)育而形成畸胎的作用?；ビ幸欢ㄗ匀话l(fā)生率，因果判斷困難，只能估計(jì)危險(xiǎn)度。,,首劑效應(yīng) (first-dose response),指某些藥物在首劑使用時(shí)，機(jī)體對(duì)藥物的反應(yīng)較為強(qiáng)烈。機(jī)體對(duì)藥物作用尚未適應(yīng)；只發(fā)生在用藥最階段，多為一過(guò)性。

9、,,撒藥反應(yīng) (withdrawal reaction),由于藥物長(zhǎng)期使用，參與了機(jī)體的代謝和調(diào)節(jié)，一旦停藥則使機(jī)體處于不適應(yīng)狀態(tài)，而出現(xiàn)原有癥狀反跳或新的癥狀。 停藥反跳,,ADR的分型 (Rawlins & Thompson,1977),A型ADR（量變型異常）:是由于藥物的藥理作用過(guò)強(qiáng)所致?？梢灶A(yù)測(cè);通常與劑量有關(guān);發(fā)生率高，但死亡率低。包括副作用、毒性作用、后遺效應(yīng)、繼發(fā)反應(yīng)等。,,B型ADR（質(zhì)變型異常）

10、是與正常藥理作用完全無(wú)關(guān)的一種異常反應(yīng)。難預(yù)測(cè)，常規(guī)毒理學(xué)篩選不能發(fā)現(xiàn);發(fā)生率低，但死亡率高;又可分為藥物異常性和病人異常性兩種。藥物有效成分分解、添加劑所致反應(yīng)、特異質(zhì)反應(yīng)、藥物過(guò)敏反應(yīng)、以及致癌、致畸、致突變作用歸屬于B型不良反應(yīng)。,ADR的分型 (Rawlins & Thompson,1977),A型ADR,B型ADR,Augmented,Bizarre,符號(hào)意義,有,無(wú),劑量相關(guān),多在上市前,多在上市后,發(fā)現(xiàn)時(shí)期

11、,低,高,死亡率,停藥或減量,停藥,處理措施,,常見,少見,發(fā)生頻率,ADR程度分級(jí) (severity),輕度：輕度不適，不影響正常功能，一般不需特別處理。中度：明顯的不適，影響日?；顒?dòng)，需要減量/撤藥或做特殊處理。重度：不能從事日?；顒?dòng)，對(duì)癥治療不緩解，需立即撤藥或做緊急處理。,,ADE的嚴(yán)重性 (seriousness),反映ADE對(duì)生存的重要程度; 癥狀性/嚴(yán)重的Serious adverse event, SAE:死亡

12、；立即威脅生命；需住院治療或延長(zhǎng)住院時(shí)間；永久或顯著性殘疾、失能;導(dǎo)致先天畸形或出生時(shí)缺陷。,,ADE發(fā)生時(shí)間分類,從最后一次給藥至首次出現(xiàn)ADE的時(shí)間急性：0-60分鐘；占4.3%亞急性：1-24小時(shí)；占86.5%潛伏性: 1天－數(shù)周；占3.5%,,藥物的 ADR profile 8要素,臨床表現(xiàn)(主觀/客觀);程度及嚴(yán)重性分級(jí)；發(fā)生頻率 (絕對(duì)及相對(duì)于同類藥);發(fā)生機(jī)理；因果關(guān)系；易發(fā)因素；治療及效果；

13、可逆性及結(jié)局。,,藥源性疾病的概念,藥源性疾病（Drug-induced disease）是指因藥物不良反應(yīng)致使機(jī)體某（幾）個(gè)器官或局部組織產(chǎn)生功能性或器質(zhì)性損害而出現(xiàn)的一系列臨床癥狀與體征。,,ADR與藥源性疾病的關(guān)系,特 性 ADR 藥源性疾病反應(yīng)程度 可輕可重 均較重持續(xù)時(shí)間 可長(zhǎng)可短 均較長(zhǎng)發(fā)生條件 正常劑量/用法