靶向藥物的不良反應(yīng)及處理

1、靶向治療的不良反應(yīng)及處理,1.皮膚不良反應(yīng),不同靶向藥物所致皮膚不良反應(yīng)的發(fā)生率和臨床表現(xiàn)迥異。EGFR抑制劑的生物效應(yīng)包括抑制角化細(xì)胞的分化、 增殖和存活及細(xì)胞的過早分化和凋亡， 導(dǎo)致白細(xì) 胞聚集并引起組織破壞和炎癥,皮膚毒性是EGFR抑制劑最常見的不良反應(yīng)之一， 發(fā)生率約為79%~88%,多表現(xiàn)為痤瘡樣皮疹、 皮膚干燥瘙癢或甲溝炎。,皮膚毒性同樣發(fā)生于MTKIs如舒尼替尼和索拉非尼， 多表現(xiàn)為皮膚脫屑、 斑丘疹或水皰疹，

2、 主要分布于軀干或四肢， 發(fā)生率為19%~40% 。c?kit抑制劑能夠抑制黑色素細(xì)胞， 小鼠接受c?kit抑制劑后毛發(fā)和皮膚發(fā)生顯著變化。有c?kit活性的MTKIs如舒尼替尼， 還會(huì)導(dǎo)致皮膚或頭發(fā)出現(xiàn)不同程度的脫色素改變。針對(duì)皮膚不良反應(yīng)的推薦治療包括皮質(zhì)激素、 四環(huán)素、 甲硝唑和皮膚保濕劑。,EGFR TKIs相關(guān)皮膚毒性反應(yīng),分級(jí),中國(guó)專家組推薦在NCI－CTCAE3.0版本基礎(chǔ)上進(jìn)行簡(jiǎn)化，根據(jù)皮膚損害的范圍，有無主

3、觀癥狀、對(duì)日常生活的影響與否及有無繼發(fā)感染來評(píng)定，使之更好地指導(dǎo)臨床的分級(jí)治療，并將皮膚毒性分為3級(jí)。I級(jí)（輕度）：范圍較局限（如丘疹膿瘡疹病變范圍主要局限于頭面部和上軀干部），幾無主觀癥狀，對(duì)日常生活不產(chǎn)生影響，不伴有繼發(fā)性感染。II級(jí)（中度）：范圍比較廣泛，主觀癥狀輕微；對(duì)日常生活產(chǎn)生輕微影響，無繼發(fā)感染征象。III級(jí)（重度）：范圍廣泛，主觀癥狀嚴(yán)重，對(duì)日常生活影響較大，有繼發(fā)感染的可能。,預(yù)防性治療EGFR抑制劑引起的皮膚毒

4、性的主要隨機(jī)雙肓研究的總結(jié),EGFR TKIs治療相關(guān)性皮疹的臨床意義,EGFR TKIs性皮疹除影響患者外觀和少部分患者生活質(zhì)量外，皮疹嚴(yán)重程度與藥物療效明顯相關(guān)。多組臨床研究已經(jīng)證實(shí)皮疹的出現(xiàn)及其嚴(yán)重程度可能是EGFR TKIs臨床獲益的標(biāo)志,尤其在厄洛替尼治療中此種相關(guān)性得到廣泛研究。一項(xiàng)厄洛替尼治療57例晚期NSCLC的Ⅱ期臨床研究結(jié)果顯示，0度皮疹患者的中位生存期為1.5個(gè)月，1度及2～3度皮疹的中位生存期分別為8.5個(gè)月及1

5、9.6個(gè)月（p<0.05）。隨后兩項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)：厄洛替尼治療含鉑方案失敗的晚期非小細(xì)胞肺癌（BR21）及厄洛替尼聯(lián)合吉西它濱一線治療胰腺癌（PA.3）,進(jìn)一步證實(shí)皮疹與總生存（OS）顯著相關(guān)性：在BR21研究中，與無皮疹患者相比，1度及2度以上皮疹者總體生存明顯延長(zhǎng)（HR:0.41,P<0.001; HR:0.29, P<0.001）；而在PA.3研究中，出現(xiàn)中-重度皮疹與總體生存及無病進(jìn)展生存期( PFS)明顯相關(guān)

6、（P<0.001），被認(rèn)為是重要的預(yù)后因素。TRUST試驗(yàn)臺(tái)灣地區(qū)中期分析結(jié)果亦顯示無皮疹及1度皮疹者中位無進(jìn)展生存期為18.0周，而2度以上皮疹者36.0周（p<0.0001）。比較西妥昔單抗聯(lián)合伊立替康與西妥昔單抗單藥治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的關(guān)鍵性隨機(jī)Ⅱ期試驗(yàn)中，西妥昔單抗治療后出現(xiàn)皮膚反應(yīng)的患者有效率顯著高于未出現(xiàn)皮膚反應(yīng)的患者（聯(lián)合組25.8% Vs 6.3%，p=0.0005；單藥組13.0% Vs 0%）。,2.血栓

7、,血栓是一個(gè)較為少見但十分嚴(yán)重的不良反應(yīng)， 包括心肌梗死、 缺血性腸壞死、 休克、 短暫性腦缺血發(fā)作、 心絞痛和靜脈血栓 （包括深靜脈血栓、 肺栓塞和門靜脈血栓）。貝伐單抗相關(guān)的血栓性事件多發(fā)生在胃癌 （達(dá)28%） ， 結(jié)直腸癌等其他腫瘤則相對(duì)較少。預(yù)防性使用華法林或其他抗凝藥物可能能減少貝伐單抗相關(guān)的血栓事件， 但是也增加了出血的風(fēng)險(xiǎn)。,3.高血壓,高血壓是血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子 （VEGF） 抑制劑 （包括抗VEGF單抗如貝

8、伐單抗、 MTKIs如舒尼替尼） 常見的不良反應(yīng)。各項(xiàng)臨床試驗(yàn)中觀察到的高血壓發(fā)生率約為30%。,應(yīng)用抗血管生成藥物的病人應(yīng)在治療開始前以及治療中定期監(jiān)測(cè)血壓情況。既往有高血壓病史且血壓控制不穩(wěn)定的病人不應(yīng)開始抗血管生成藥物的治療。應(yīng)用抗血管生成藥物后新發(fā)的高血壓病人可以使用鈣離子拮抗劑控制血壓。血壓控制穩(wěn)定的病人如果在接受抗血管生成藥物治療后出現(xiàn)血壓升高， 應(yīng)考慮原有降壓藥加量或加用另一種降壓藥物。如果口服降壓藥無法控

9、制高血壓， 則應(yīng)終止抗血管生成藥物的使用。,4.心臟毒性,靶向藥物導(dǎo)致的心臟毒性主要包括Q?T間期延長(zhǎng)、 心肌缺血/心肌梗死、 左心室功能障礙/左室射血分?jǐn)?shù) （LVEF）下降、 慢性心力衰竭等。心臟毒性是曲妥珠單抗最主要的不良反應(yīng)。單藥曲妥珠單抗所致的無癥狀性LVEF下降的發(fā)生率為3%， 嚴(yán)重的慢性心力衰竭發(fā)生率為0.6%。而與化療聯(lián)合時(shí)， 心臟毒性的發(fā)生率明顯升高 。高齡病人、 既往心臟病史、 胸部放療史、 蒽環(huán)類等有心臟

10、毒性的藥物使用史都會(huì)增加曲妥珠單抗的心臟毒性。TKIs/MTKIs亦會(huì)導(dǎo)致Q?T間期延長(zhǎng)，其具體機(jī)制目前尚不清楚。因此， 在接受上述藥物治療時(shí)， 必須監(jiān)測(cè)心電圖、 LVEF及心肌損傷標(biāo)志物。,5.出血,單抗類藥物 （如貝伐單抗） 以及MTKI （如索拉非尼、 舒尼替尼） 對(duì)VEGF/VEGFR活性的抑制作用會(huì)導(dǎo)致出血。許多接受索拉非尼或舒尼替尼治療的病人都出現(xiàn)甲床出血、鼻衄或皮下出血。上述出血癥狀多數(shù)是輕微的， 經(jīng)過保守治療

11、后即可緩解。但是非小細(xì)胞肺癌病人中出現(xiàn)的肺出血 （約為2%） 則可能是致命的 ， 所有肺出血事件都發(fā)生在中央型鱗癌病人， 研究者認(rèn)為出血可能與治療后腫瘤空洞形成有關(guān)。因此， 美國(guó)FDA批準(zhǔn)的貝伐單抗的適應(yīng)證是不可切除的、 復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的非鱗癌非小細(xì)胞肺癌。,所有接受VEGF抑制劑的病人都應(yīng)監(jiān)測(cè)凝血功能以盡早發(fā)現(xiàn)出血傾向， 監(jiān)測(cè)周期取決于藥物的半衰期， 單抗類藥物應(yīng)在治療后2~3周， 而TKIs至少應(yīng)在治療后1周即開始監(jiān)測(cè)。

12、,6.傷口愈合延遲,傷口新生血管的測(cè)定結(jié)果表明， 抗VEGF藥物會(huì)導(dǎo)致傷口愈合的延遲。Scappaticci等研究了貝伐單抗對(duì)晚期結(jié)直腸癌病人傷口愈合的影響。所有病人分為兩組： 一組病人在治療前28~60d進(jìn)行手術(shù)， 另一組則在治療期間進(jìn)行手術(shù)。每組又各自分為治療組和對(duì)照組： 治療組為化療聯(lián)合貝伐單抗， 對(duì)照組為單獨(dú)化療。在治療前28~60d進(jìn)行手術(shù)的病人中， 治療組和對(duì)照組的傷口愈合并發(fā)癥發(fā)生率分別為1.3%和0.5%；

13、而在治療期間進(jìn)行手術(shù)的病人中， 治療組和對(duì)照組的傷口愈合并發(fā)癥發(fā)生率分別為13.0%和3.4%,因此， 抗VEGF治療中的病人如需進(jìn)行手術(shù)治療， 應(yīng)在手術(shù)前后中止抗VEGF治療。任何擇期手術(shù)與末次貝伐單抗的使用必須間隔至少28d。對(duì)于既往曾接受過靶向治療或正在接受靶向治療的病人， 如果需要進(jìn)行急診手術(shù)， 應(yīng)在多科協(xié)作下進(jìn)行。,7.胃腸道穿孔,在貝伐單抗治療結(jié)直腸癌的臨床試驗(yàn)中曾有胃腸道穿孔的報(bào)告， 穿孔部位包括胃、 小腸或結(jié)

14、腸， 發(fā)生率為1.5%，目前已知的高危因素可能包括局部缺血或黏膜破損。局部缺血的組織在治療過程中更易出現(xiàn)壞死和穿孔。慢性炎癥性疾病、 消化性潰瘍、 既往手術(shù)史或放療史、 腫瘤所致梗阻等都可能預(yù)示著胃腸穿孔的發(fā)生。MTKIs治療過程中出現(xiàn)胃腸穿孔的資料非常有限。胃腸穿孔雖然少見， 卻可能危及生命，因此一旦出現(xiàn)穿孔跡象， 應(yīng)立即終止抗血管生成藥物的治療。,8.手足綜合征,MTKIs會(huì)導(dǎo)致手足綜合征， 即肢端特別是手掌或足底的紅斑

15、、 紅腫疼痛等癥狀。通常出現(xiàn)在治療開始后的前6周。前驅(qū)癥狀包括手掌或足底的麻木或感覺異常， 逐漸加重并伴隨雙側(cè)對(duì)稱的腫痛、 邊界清晰的紅斑， 進(jìn)一步加重則會(huì)出現(xiàn)水泡或脫皮， 嚴(yán)重的還可能出現(xiàn)潰瘍或繼發(fā)性感染。接受舒尼替尼或索拉非尼治療的病人中， 手足綜合征的發(fā)生率分別為10%~28%和10%~62%。雖然手足綜合征只局限于肢端， 并不會(huì)危及生命， 但是往往給病人帶來痛苦， 導(dǎo)致生活質(zhì)量的降低， 甚至是治療的中斷或終止。,

16、在MTKIs的治療過程中， 尤其是治療早期， 應(yīng)常規(guī)觀察是否有手足綜合征的癥狀。同時(shí)應(yīng)盡量減少對(duì)手足皮膚的刺激和摩擦， 包括溫度的變化、 不合適的鞋或手套以及過度的運(yùn)動(dòng)和體力勞動(dòng)等。一旦出現(xiàn)手足綜合征，減量或停藥是目前惟一被證實(shí)有效的處理措施。此外， 一些減輕疼痛、 預(yù)防感染的支持治療同樣十分重要， 比如過度角化或脫皮的部位可以外用尿素軟膏和5%水楊酸制劑。預(yù)防性使用維生素B6和COX?2抑制劑能夠減輕化療所致的手足綜合征

17、， 目前尚不明確這些經(jīng)驗(yàn)是否同樣適用于MTKIs所致的手足綜合征， 需要進(jìn)行一些前瞻性的隨機(jī)臨床研究來證實(shí)。局部或全身使用皮質(zhì)激素也是治療化療所致手足綜合征的有效藥物， 其作用機(jī)制在于能夠減輕局部炎癥反應(yīng)， 但是長(zhǎng)期使用皮質(zhì)激素會(huì)導(dǎo)致皮膚變薄， 甚至加重癥狀。,,如果經(jīng)對(duì)癥支持治療后2度手足綜合征持續(xù)存在、 超過7~10d沒有緩解， 或出現(xiàn)3度手足綜合征， 應(yīng)中斷MTKIs治療， 直至不良反應(yīng)減輕至0~1度后才能繼續(xù)MTK

18、Is治療， 但MTKIs的劑量應(yīng)降至下一個(gè)劑量組。,手足綜合征分度,根據(jù)加拿大國(guó)立癌研究所常用毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)將手足綜合征分為I度：麻木、感覺遲鈍、無痛性腫脹和／或紅斑，不影響日常生活；II度：疼痛性腫脹和／或紅斑，影響日常生活；III度：濕性脫屑、潰瘍、水皰和／或疼痛，影響日常生活,9.黏膜炎,黏膜炎是靶向治療常見的不良反應(yīng)之一， 口腔黏膜炎的癥狀包括疼痛、 吞咽困難、 發(fā)音障礙等， 胃腸道黏膜炎常常表現(xiàn)為腹痛、 腹脹或

19、腹瀉等癥狀。舒尼替尼治療晚期腎癌的臨床試驗(yàn)中， 舒尼替尼和對(duì)照組IFN?α黏膜炎的發(fā)生率分別為43% 和 4%， 其中3~4度黏膜炎的發(fā)生率為3%。舒尼替尼治療胃腸間質(zhì)瘤 （GIST） 的臨床試驗(yàn)中， 治療組和安慰劑組的黏膜炎發(fā)生率分別為29%和18%。黏膜炎通常出現(xiàn)在治療開始后的7~10d， 在沒有合并細(xì)菌、 病毒或真菌感染的情況下具有自限性， 通常2~4周后可自行緩解。目前并沒有十分有效的預(yù)防措施， 口腔清潔以及避免食物

20、的冷熱刺激可能有助于預(yù)防黏膜炎。,10.腹瀉,TKIs/MTKIs相關(guān)的腹瀉發(fā)生率較高， 如吉非替尼為48%~67%， 厄洛替尼為48%~54%， 拉帕替尼為65%， 索拉非尼為43%~55%， 舒尼替尼為40%~58%。MTKIs所致腹瀉并沒有明確的病理生理學(xué)改變。,針對(duì)腹瀉的治療主要包括減輕癥狀、 補(bǔ)液、 糾正水電解質(zhì)及酸堿平衡， 必要時(shí)可使用抗生素治療， 特別是在合并重度粒細(xì)胞減少的情況下。同時(shí)應(yīng)評(píng)估是否合并了其他危險(xiǎn)

21、因素， 例如有導(dǎo)瀉作用的食物、 胃腸動(dòng)力藥物、 大便軟化劑等， 治療中應(yīng)首先去除上述誘因。1/2度腹瀉比較容易控制， 對(duì)癥治療或短期的洛哌丁胺即可緩解， 幾乎不需要調(diào)整TKIs藥物劑量。去除誘因后， 經(jīng)過靜脈補(bǔ)液、 抗生素等治療后仍持續(xù)存在的腹瀉， 需要進(jìn)行TKIs劑量調(diào)整、 中斷或終止治療。,11.蛋白尿,貝伐單抗聯(lián)合化療治療晚期結(jié)直腸癌的研究中， 聯(lián)合治療組和單獨(dú)化療組的蛋白尿發(fā)生率分別為26.5%和21.7%。大多數(shù)

22、病人為1/2度蛋白尿， 3度蛋白尿或嚴(yán)重的腎病綜合征 （4度） 則非常少見。關(guān)于蛋白尿產(chǎn)生機(jī)制的假設(shè)認(rèn)為VEGF信號(hào)傳導(dǎo)通路調(diào)節(jié)腎小球血管通透性， 抑制VEGF可能導(dǎo)致腎小球內(nèi)皮細(xì)胞和上皮細(xì)胞 （足細(xì)胞） 的破壞從而產(chǎn)生蛋白尿。既有的腎小球損傷可能會(huì)增加VEGF抑制劑的蛋白尿發(fā)生率。接受貝伐單抗或其他VEGF抑制劑治療的病人必須密切監(jiān)測(cè)尿蛋白， 一旦出現(xiàn)4度蛋白尿 （腎病綜合征） 必須立刻終止治療。出現(xiàn)蛋白尿的病人接受AC

23、EI （血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑） 治療可能獲益。此外， 對(duì)于24h尿蛋白定量>1g的病人， 血壓最好控制在125/75mmHg （1mmHg=0.133kPa） 以下。,12.可逆性后腦白質(zhì)病綜合征,可逆性后腦白質(zhì)病綜合征 （RPLS） 是VEGF抑制劑的一種少見 （<1%） 但是十分嚴(yán)重的不良反應(yīng)。最早見于貝伐單抗的報(bào)告， 此后在舒尼替尼的臨床應(yīng)用中也有所報(bào)告。臨床表現(xiàn)各異， 包括頭痛、 意識(shí)障礙、 視覺障礙或癲

24、發(fā)作等。影像學(xué)表現(xiàn)為腦白質(zhì)區(qū)廣泛的血管源性水腫， 多位于頂葉或枕葉。一旦出現(xiàn)可逆性后腦白質(zhì)病綜合征， 應(yīng)立即停用VEGF抑制劑， 并給予降壓等對(duì)癥治療。正確處理后，臨床癥狀即可緩解， 沒有明顯的神經(jīng)系統(tǒng)后遺效應(yīng)。因此， 早期快速診斷、 及時(shí)停藥是病人預(yù)后的關(guān)鍵。,13.間質(zhì)性肺炎（ ILD ）,ILD是EGFR TKIs致命性的不良反應(yīng)，EGFR TKIs引起ILD的損傷機(jī)制、發(fā)生率、嚴(yán)重程度、臨床表現(xiàn)和危險(xiǎn)因素目前尚未完全闡

25、明。在吉非替尼的I－II期臨床研究中，ILD的發(fā)生率為0.47－1.14%。美國(guó)FDA報(bào)道總體ILD的發(fā)生率在1%左右；在日本病人中，ILD發(fā)生率為2%左右，而美國(guó)患者中為0.3%。根據(jù)2004年9月阿斯利康安全性資料（I－II期臨床和EAP資料），在185,000多例患者中，吉非替尼相關(guān)性ILD的發(fā)生率為0.8%；日本人ILD發(fā)生率遠(yuǎn)高于其它人種（1.6% vs 0.3%）。這些資料得到ISEL試驗(yàn)的證實(shí)，日本人ILD的發(fā)生率3-4%

26、，而其它人種為1%。吉非替尼引起ILD似乎與其劑量無關(guān)，在INTACT 1和INTACT 2兩個(gè)研究中，吉非替尼250mg組ILD發(fā)生率為1.14%,500mg組也為1.14%,兩組ILD發(fā)生率完全一致。,危險(xiǎn)因素,處理,目前缺乏前瞻性研究的證據(jù)，通常采用經(jīng)驗(yàn)治療。當(dāng)懷疑時(shí)，停用可疑藥物，吸氧，全身應(yīng)用激素。支持治療包括機(jī)械通氣，采用低潮氣量的通氣模式，限制輸液。EGFR TKIs相關(guān)性ILD的臨床經(jīng)過，影像學(xué)特征，肺部組織病理改變和死